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《山东大学》 2018年
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斑马鱼dishevelled家族基因调节胚胎图式形成和原肠运动的突变分析

邢延奕  
【摘要】:Wnt信号通路分为经典Wnt/β-catenin信号通路和非经典Wnt/planar cell polarity(PCP)信号通路。经典Wnt信号通路通过促进β-catenin的入核,激活下游靶基因的表达,调节细胞命运的决定;而非经典Wnt/PCP信号通路引起细胞骨架的重排,调节细胞运动。Wnt信号通路在脊椎动物背腹决定,前后图式形成和形态发生运动中发挥关键作用。根据激活的时间和来源不同,斑马鱼中经典Wnt信号通路分为母源Wnt信号通路和合子Wnt信号通路。在囊胚期,母源产物在胚胎预定背部激活了母源Wnt信号通路,调节背部和前部命运的决定;在原肠期,合子转录的产物在胚胎预定腹部激活了合子Wnt信号通路,调节了胚胎腹部和后部的决定。PCP信号通路则对细胞极性的建立是必需的,它的缺陷会造成胚胎集中延伸运动缺陷和头面部软骨发育异常。脚手架蛋白Dishevelled(简称Dvls)蛋白同时参与Wnt/β-catenin和Wnt/PCP信号通路。斑马鱼中有5个Dvl蛋白,各个Dvl之间的同源性很高。目前对于每个Dvl如何参与早期胚胎发育的关键过程,人们所知甚少。各个Dvl同源基因以及母源和合子的Dvl如何参与经典和非经典Wnt信号通路还不清楚。并且因为母源突变体难以得到,Dvl母源产物的功能还是一个谜。本研究中,我们利用基因编辑的手段制作了一系列斑马鱼dvl的母源合子突变体,并检测了突变体中早期胚胎发育受到的影响。斑马鱼dvl2和dvl3a的母源产物是泛表达的且表达量高,而其它dvl的表达水平极低,可以忽略,提示dvl2和dvl3a可能在早期胚胎发育中起主要作用。分别敲除斑马鱼各个dishevelled家族基因,只有MZdvl2突变体表现出明显的集中延伸缺陷以及头面部发育缺陷,MZdvl3a表现出弱的集中延伸缺陷,而MZdvl1a、MZdvl1b、MZdvl3b没有明显缺陷,表明dvl2起主导作用。通过构建dvl2和dvl3a的双突变体,进一步的敲除掉dvl的剂量。dvl2和dvl3a的合子突变体表现出轻微的体轴延伸缺陷,但前后图式形成正常。Zdvl2;MZdvl3a表现出严重的体轴延伸缺陷并开始出现后部的缺陷,但前部发育正常。通过构建镶嵌体胚胎,我们克服了合子突变体致死的不利因素,得到了dvl2和dvl3a的母源合子突变体,该突变体表现出严重的集中延伸运动缺陷,躯干和后部缺失,同时常常伴随独眼和头面部缺陷。通过表型和分子水平的分析,我们发现早期的背部决定没有受到影响,表明dvl2和dvl3a可能并不参与母源Wnt的激活,提示Dishevelled及其上游的经典Wnt信号通路组分对于背部决定不是必需的。我们的研究表明母源和合子的dvl2和dvl3a剂量依赖性的调节合子Wnt信号通路和Wnt/PCP信号通路的激活,其中dvl2起主导作用。但完全缺失dv12和dv13a的母源合子产物不会对胚胎的背部决定产生影响。本研究有助于我们了解脊椎动物早期胚胎发育中Dvl介导Wnt信号通路的机制,对于我们理解母源Wnt信号通路和探索背部决定因子的本质有极大的指导意义。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:Q344

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