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《山东大学》 2018年
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肥胖型PCOS患者IVF-ET妊娠结局的分析及HIF-1α对子宫内膜容受性调控的研究

赵冬梅  
【摘要】:研究背景 多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是女性最常见的妇科内分泌代谢疾病,发病率约15%~20%,临床上常表现为月经紊乱、卵巢多囊样改变、不孕,同时伴有肥胖、胰岛素抵抗(Insulin resistence,IR)等代谢紊乱,是心血管疾病、子宫内膜癌的高危因素。PCOS是常见的排卵障碍性疾病之一,大样本的数据调查显示,近50%的PCOS患者存在原发性不孕,25%的PCOS患者存在继发性不孕。因此,不孕是育龄期PCOS患者的主要临床问题。在临床一线治疗中,PCOS患者通过促排卵治疗6个周期的累计妊娠率可达50%,但仍有部分患者治疗无效或妊娠后有较高的流产率,目前认为可能与PCOS伴发肥胖等代谢异常有关。随着人类生活和饮食习惯的改变,肥胖的发病率逐年上升,已有研究表明肥胖是导致慢性疾病如高血压、糖尿病、冠心病等的主要原因,且肥胖患者的不孕发生率明显升高。PCOS患者肥胖的患病率可达30%~60%,以腹型肥胖为主,目前尚未明确它是否与PCOS的发病有关联,但肥胖可进一步加重PCOS患者的胰岛素抵抗和高雄激素血症。PCOS患者的卵子和胚胎质量一直是临床医师关注的焦点问题,有学者认为PCOS不孕患者的卵子存在发育机制障碍,成熟卵率、正常受精率和优质胚胎率均降低,影响IVF-ET的成功率;而肥胖又可增加卵子的非整倍体率、内质网应激,改变胞浆内线粒体分布,影响卵子的发育和胚胎质量,进一步增加PCOS患者不良妊娠结局的发生。但部分学者认为:随着体重指数的增加,卵巢对促性腺激素的反应性受损,获卵数下降,但卵子和胚胎质量无明显下降,不影响IVF结局。PCOS不孕患者的IVF助孕结局以及肥胖对其结局的影响如何,目前尚无定论。因此,本课题第一部分通过统计分析不同体重指数的PCOS和非PCOS不孕患者IVF-ET的临床资料,探讨PCOS与肥胖对体外受精-胚胎移植临床结局的影响。胚胎质量和子宫内膜容受性是胚胎成功着床的两个关键因素。在辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)中,随着胚胎培养和冷冻技术的不断发展,优质胚胎的获取率显著提高,但临床妊娠率依然较低,考虑与子宫内膜容受性受损密切相关。已有研究表明,在供卵ART助孕时,随着受卵者体重的增加,其胚胎着床率、临床妊娠率及活产率明显下降,考虑肥胖可降低子宫内膜容受性,但具体机制尚不清楚。重度肥胖患者常伴发胰岛素抵抗,而高胰岛素血症可抑制子宫内膜容受性分子如胰岛素样生长因子(IGF-1)受体的表达,影响子宫内膜蜕膜化。众所周知,PCOS是一种内分泌代谢疾病,常伴发肥胖、胰岛素抵抗等代谢异常。因此,PCOS不孕患者子宫内膜容受性下降可能是其异常的内分泌及代谢环境共同作用的结果,但有关其发生机制目前尚无定论。HIF-1是一种关键的平衡氧稳态和调节缺氧反应的转录因子,由α和β亚基组成。HIF-1α是HIF-1唯一的氧调节单位,决定着它的活性。正常氧浓度下,细胞也能合成HIF-1α,但被pVHL(von Hippel-Lindau)介导的泛素化蛋白酶体系统迅速降解;而缺氧状态下,HIF-1α的活性上调并可激活靶基因如血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达,促进血管新生,增加血管通透性;激活葡萄糖转运蛋白(glucose transporters,GLUTs)1和4的表达,改善细胞的能量代谢,提高细胞的生存能力。近年来,有关HIF-1在生殖领域的研究备受关注,研究证实卵泡内的微环境是低氧状态,可刺激颗粒细胞HIF-1α的表达,促进排卵发生。而胚胎着床期胚胎细胞的快速增殖及分裂,需要在母体及胚胎间建立丰富的血管网以维持其继续发育,此时子宫内膜组织应处于相对缺氧的状态。我们推测HIF-1α在胚胎着床期可能具有重要作用,参与调控子宫内膜血管形成、子宫内膜细胞能量代谢等关键事件。但目前尚未见HIF-1α对PCOS不孕患者子宫内膜容受性调控的研究报道。基于以往的研究背景,课题第二部分通过检测着床期子宫内膜HIF-1α及其靶基因VEGF、GLUTS的表达情况,研究HIF-1α对PCOS不孕患者子宫内膜容受性的调控作用,同时探讨肥胖对子宫内膜容受性的影响作用。第一部分:肥胖型PCOS患者IVF-ET妊娠结局的分析研究目的 通过统计分析不同体重指数的PCOS和非PCOS不孕患者IVF/ICSI-ET的临床资料,探讨PCOS及肥胖对体外受精-胚胎移植术妊娠结局的影响。研究方法 回顾性分析2015年1月至2017年12月于烟台毓璜顶医院行IVF/ICSI-ET治疗的不孕症患者临床资料。共纳入PCOS不孕患者275例(A组),非PCOS不孕患者(输卵管因素)781例为对照组(B组)。PCOS的诊断符合2003鹿特丹诊断标准;同时根据亚太地区人群肥胖标准再次对PCOS不孕患者分为正常体重(A1)和肥胖(A2)组;将非PCOS不孕患者分为正常体重(B1)和肥胖(B2)组。统计分析患者的基本临床资料如年龄、不孕年限,体重、身高、月经第2~3天空腹测定的基础生殖内分泌、血脂等项目。所有患者均采用拮抗剂方案,同时记录注射人绒毛膜促性腺激素(HCG)日雌二醇(E2)、孕酮(P)水平及子宫内膜厚度。注射HCG后34-36h行阴道超声引导下的穿刺取卵术,记录获卵数。所有IVF卵子行短时授精,3h后脱颗粒并于显微镜下观察极体排除情况,记录MII卵子数和受精数。根据D3胚胎细胞数目、大小等进行形态学评分,记录受精数、优质胚胎数,并计算出MII卵子率、受精率、优质胚胎率等。取卵当日常规行黄体支持治疗,并于术后第3天行胚胎移植术,移植术后14天查血HCG确定是否妊娠,移植后34天阴道超声检查确定是否临床妊娠,后定期随访继续妊娠情况,并比较各组间的胚胎着床率、临床妊娠率和早期流产率。研究结果(1)PCOS组中原发性不孕比例为64.4%,其平均BMI高于对照组(25.84±3.78 vs.24.1±3.59,P0.05);基础生殖内分泌中AMH、LH、E2、TT以及血脂代谢中CHOL、LDL-C、TG均显著高于对照组,而HDL-C明显低于对照组,有统计学差异(P0.05)。超促排卵过程中,PCOS组的Gn时间、HCG日E2水平、获卵数明显高于对照组,有显著统计学差异(P0.05),Gn用量低于对照组,但无显著差异(P0.05);两组HCG日子宫内膜厚度、MII卵子率、受精率以及D3优胚率均无统计学差异(P0.05)。与对照组相比,PCOS不孕患者的胚胎着床率和临床妊娠率均明显下降,而早期流产率明显升高,有统计学差异(P0.05)。(2)PCOS不孕患者中,A2组的平均BMI明显高于A1组(27.97±2.40vs.21.66±2.10,P0.05),且不孕年限明显延长(4.41±2.10vs.3.61±1.68),血脂代谢中的CHOL、LDL-C、TG、Lp(α)明显升高,HDL-C明显下降,有统计学意义(P0.05);而两组间的基础生殖内分泌FSH、LH、E2、TT、AMH等无显著性差异(P0.05)。IVF-ET治疗中,与A1组相比,A2组Gn用量明显增加,HCG日E2和P水平明显下降,均有统计学差异(P0.05);HCG日子宫内膜厚度、获卵数、MII卵子率、受精率及D3优胚率均无明显差异(P0.05);但胚胎着床率和临床妊娠率明显下降(P0.05),早期流产率有上升趋势,尚未达到统计学差异(P0.05)。(3)非PCOS不孕患者中,B2组平均BMI明显高于B1组(28.00±2.21 vs.21.87±1.94,P0.05),血脂代谢中的LDL-C、TG明显升高,HDL-C明显下降,有统计学意义(P0.05);两组间的基础生殖内分泌如FSH、LH、AMH等无显著性差异(P0.05)。IVF-ET治疗中,与B1组相比,B2组的Gn时间、用量明显增加,HCG日E2水平明显下降,均有统计学差异(P0.05);HCG日子宫内膜厚度、获卵数、MII卵子率、受精率及D3优胚率均无明显差异。胚胎着床率和临床妊娠率有下降趋势,但无明显差异(P0.05);早期流产率明显升高,有统计学差异(P0.05)。研究结论1、PCOS不孕患者中原发性不孕、肥胖的比率升高,且存在明显异常的生殖内分泌和脂质代谢紊乱。2、与非PCOS不孕患者相比,PCOS不孕患者的MII卵率和D3优胚率无明显差异,但胚胎着床率和临床妊娠率明显下降,且早期流产率明显升高。3、PCOS和非PCOS合并肥胖的不孕患者,均有明显异常的脂质代谢。肥胖降低了卵巢反应性和HCG日E2水平,增加了 Gn用量;但不影响获卵数、MII卵子率和D3优胚率。4、肥胖明显降低PCOS患者的临床妊娠率,而仅增加非PCOS患者的早期流产率。第二部分:HIF-1α对PCOS患者子宫内膜容受性调控作用的研究研究目的 通过研究着床期子宫内膜HIF-1αmRNA和蛋白表达的情况,探讨它对子宫内膜容受性调控的作用;通过比较HIF-1α在不同体重指数的PCOS和非PCOS不孕患者子宫内膜中的表达差异,探讨PCOS及肥胖型患者子宫内膜容受性低下的可能机制。研究方法 按照纳入/排除标准共入选行IVF-ET治疗的PCOS患者40例,输卵管因素患者(非PCOS)41例,根据亚太地区人群肥胖标准再次将PCOS患者分为正常体重18例(C1)和肥胖22例(C2)组;将对照患者分为正常体重20例(D1)和肥胖21例(D2)组。记录患者的基本临床资料如年龄、不孕时间、基础内分泌水平,促排卵过程中的生殖激素、子宫内膜厚度、获卵数等指标,所用促排卵方案、取卵、授精以及卵子成熟度的评估、胚胎的评分均同第一部分所述。所纳入患者均因预防OHSS发生或其他因素取消新鲜周期移植。于取卵后第5天刮匙刮取子宫内膜组织,用荧光PCR、免疫组化等方法检测HIF-1α、VEGF、GLUT1和GLUT4 mRNA和蛋白表达情况。研究结果1.临床基本资料结果(1)两组患者的平均年龄匹配,无显著性差异(P0.05)。PCOS患者基础LH、TT、FINS、FBG和HOMA-IR水平显著高于对照组,有统计学意义(P0.05);而两组间HCG日E2、P水平、子宫内膜厚度、获卵数、D3优胚率均无统计学差异(P0.05)。(2)PCOS患者中,C2组的平均BMI、FINS、HOMA-IR显著高于C1组(P0.05);而两组间的基础生殖内分泌如FSH、LH、TT及HCG日子宫内膜厚度、获卵数、D3优质胚胎率等均无显著性差异(P0.05)。(3)非PCOS患者中,D2与D1组相比,除了平均BMI明显升高,其余指标如基础生殖内分泌和超促排卵中的子宫内膜厚度、获卵数、D3优质胚胎率等均无显著性差异(P0.05)。2.荧光PCR结果(1)PCOS组和对照组中,着床期子宫内膜HIF-1α mRNA表达水平最高,而GLUT4 mRNA表达水平最低。(2)与对照组相比,PCOS组子宫内膜HIF-7α和VEGF mRNA表达水平明显降低(P0.05);而两组间GLUT1和GLUT4 mRNA表达水平无显著性差异(P0.05)。(3)PCOS患者中,C2组子宫内膜的HIF-1α和VEGF mRNA表达水平明显低于C1组(P0.05),而GLUT1和GLUT4 mRNA表达水平无显著差异(P0.05)。(4)非PCOS患者中,D2组子宫内膜的HIF-1α、VEGF、GLUT1 mRNA表达水平明显低于D1组(P0.05),而GLUT4 mRNA表达水平无显著差异(P0.05)。(5)肥胖型患者中,与D2组相比,C2组子宫内膜的HIF-1αmRNA表达水平明显下降,而GLUT1 mRNA表达水平明显升高(P0.05),VEGF mRNA的表达水平呈下降趋势,但无显著差异(P0.05)。3.免疫组化结果(1)HE染色结果:PCOS组和对照组的子宫内膜均为分泌期内膜。(2)PCOS组和对照组中,HIF-1α和VEGF均在子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞的胞核内呈强表达(棕黄色颗粒)。PCOS组,GLUT1和GLUT4在子宫内膜腺上皮细胞的胞核内呈强染色;而对照组中,两者在子宫内膜腺上皮细胞的胞膜上呈强染色。(3)与对照组相比,PCOS组子宫内膜的HIF-1α和VEGF蛋白表达水平明显降低(P0.05);而两组间GLUT1和GLUT4的蛋白表达水平无显著性差异(P0.05)。(4)PCOS患者中,C2组子宫内膜的HIF-1α和VEGF蛋白表达水平明显低于C1组(P0.05),而GLUT1和GLUT4的蛋白表达水平无显著差异(P0.05)。(5)非PCOS患者中,D2组子宫内膜的HIF-1α、VEGF、GLUT1蛋白表达水平明显低于D1组(P0.05),而GLUT4的蛋白表达水平无显著差异(P0.05)。(6)肥胖型患者中,与D2组相比,C2组子宫内膜的VEGF蛋白表达水平明显下降(P0.05),HIF-1α、GLUT1和GLUT4蛋白表达水平均呈下降趋势,但无显著差异(P0.05)。研究结论1、着床期子宫内膜HIF-1α mRNA和蛋白均呈高表达,提示胚胎着床期子宫内膜处于低氧微环境,表明HIF-1α对子宫内膜容受性具有重要的调控作用。2、与非PCOS患者相比,PCOS患者着床期子宫内膜的HIF-Iα和VEGF mRNA和蛋白表达水平明显下降,提示PCOS患者子宫内膜的低氧微环境可能受损,影响HIF-1α的激活及其靶基因VEGF的表达,破坏着床期子宫内膜血管网的建立。3、与非PCOS患者相比,PCOS患者的着床期子宫内膜GLUT1和GLUT4 mRNA和蛋白表达水平无明显改变,但免疫定位表达发生了改变,可能影响子宫内膜细胞葡萄糖的摄入及蜕膜化的发生。4、与正常体重型相比,肥胖型PCOS和非PCOS患者,着床期子宫内膜的HIF-1α和VEGF mRNA和蛋白表达水平均明显下降,提示肥胖影响子宫内膜容受性的建立,尤其是对肥胖型PCOS患者的影响作用更明显。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R714.8;R589.2;R711.75

【参考文献】
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