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《山东大学》 2005年
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棕榈酸对胰岛细胞的毒性作用及非诺贝特干预作用及机制的研究

张丽  
【摘要】:脂毒性和糖毒性是糖尿病发病的两种学说。高浓度脂肪酸是糖尿病的独立危险因素之一,长期游离脂肪酸升高可引起机体胰腺或离体胰岛的分泌功能障碍,即糖尿病发生的脂毒性学说。Banting科学成就奖获得者McGarry教授甚至认为糖尿病是起源于脂代谢异常的“糖脂病”(Diabetes Mellipitus),可见脂毒性在糖尿病发病中的重要作用。脂毒性机制及抗脂毒性药物成为当前研究热点。非诺贝特系经典的贝特类降脂药,可激活PPARα。目前对PPARα与胰岛素分泌的关系有两种截然相反的观点,有研究认为激活PPARα可介导脂肪酸的毒性作用。但是,Yoshikawa H发现高脂肪酸可引起PPARα抑制;而高脂喂养诱发的胰岛功能障碍在同时服用PPARα激活剂后可得以改善。临床也证实应用贝特类降脂药可改善DM患者胰岛的基础高分泌状态和葡萄糖刺激后的胰岛素分泌。此作用除受益于改善周围组织胰岛素抵抗外,非诺贝特对胰岛有什么直接作用呢? 葡萄糖刺激β细胞释放胰岛素,首先经细胞膜上GLUT2蛋白转运进入细胞内,在葡萄糖激酶作用下磷酸化,经氧化分解代谢释放ATP,增加ATP/ADP比值,关闭ATP敏感的钾离子通道,细胞膜去极化诱发钙离子内流和胰岛素颗粒释放。解偶联蛋白-2(uncoupling protein-2,UCP-2)使线粒体氧化磷酸化解偶联,ATP生成减少,抑制ATP敏感的钟离子通道关闭,被认为是胰岛素负调节因子。PDX-1是胰岛素基因转录调控因子,该因子在胚胎发育期主要调控胰岛细胞分化,在成年哺乳动物中主要借助N末端与含TAAT序列的胰岛素基因启动子A1、A3位点结合,并引导胰岛素mRNA从细胞核转移到胞质中,调控胰岛素的转录、
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R587.1

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【参考文献】
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