棕榈酸对胰岛细胞的毒性作用及非诺贝特干预作用及机制的研究
【摘要】：脂毒性和糖毒性是糖尿病发病的两种学说。高浓度脂肪酸是糖尿病的独立危险因素之一,长期游离脂肪酸升高可引起机体胰腺或离体胰岛的分泌功能障碍,即糖尿病发生的脂毒性学说。Banting科学成就奖获得者McGarry教授甚至认为糖尿病是起源于脂代谢异常的“糖脂病”(Diabetes Mellipitus),可见脂毒性在糖尿病发病中的重要作用。脂毒性机制及抗脂毒性药物成为当前研究热点。非诺贝特系经典的贝特类降脂药,可激活PPARα。目前对PPARα与胰岛素分泌的关系有两种截然相反的观点,有研究认为激活PPARα可介导脂肪酸的毒性作用。但是,Yoshikawa H发现高脂肪酸可引起PPARα抑制;而高脂喂养诱发的胰岛功能障碍在同时服用PPARα激活剂后可得以改善。临床也证实应用贝特类降脂药可改善DM患者胰岛的基础高分泌状态和葡萄糖刺激后的胰岛素分泌。此作用除受益于改善周围组织胰岛素抵抗外,非诺贝特对胰岛有什么直接作用呢?
葡萄糖刺激β细胞释放胰岛素,首先经细胞膜上GLUT2蛋白转运进入细胞内,在葡萄糖激酶作用下磷酸化,经氧化分解代谢释放ATP,增加ATP/ADP比值,关闭ATP敏感的钾离子通道,细胞膜去极化诱发钙离子内流和胰岛素颗粒释放。解偶联蛋白-2(uncoupling protein-2,UCP-2)使线粒体氧化磷酸化解偶联,ATP生成减少,抑制ATP敏感的钟离子通道关闭,被认为是胰岛素负调节因子。PDX-1是胰岛素基因转录调控因子,该因子在胚胎发育期主要调控胰岛细胞分化,在成年哺乳动物中主要借助N末端与含TAAT序列的胰岛素基因启动子A1、A3位点结合,并引导胰岛素mRNA从细胞核转移到胞质中,调控胰岛素的转录、
【关键词】：棕榈酸 非诺贝特 胰岛 胰腺十二指肠同源异型盒因子-1 葡萄糖转运蛋白2 【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2005
【分类号】：R587.1
【目录】：
- 中文摘要5-10
- 英文摘要10-15
- 符号说明15-17
- 第一部分 棕榈酸对胰岛的毒性作用及非诺贝特的干预作用17-46
- 前言17-19
- 材料与方法19-27
- 结果27-28
- 讨论28-36
- 附图表36-41
- 参考文献41-46
- 第二部分 非诺贝特对脂毒性 INS-1细胞干预作用及机制的研究46-80
- 前言46
- 材料与方法46-57
- 结果57-59
- 讨论59-67
- 附图表67-74
- 参考文献74-80
- 致谢80-81
- 攻读学位期间发表的学术论文目录81-82
- 学位论文评阅及答辩情况表82
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寿锡凌,贾中慧,陈新义,邢坤;冠心病患者降脂治疗对血浆内皮素及胰岛素抵抗的影响[J];中国循环杂志;1998年03期 |
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杨裕国,林东平,盛宏光,姚丕颖;降脂药物── 必降脂对糖代谢的影响[J];中华内分泌代谢杂志;1998年02期 |
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诸骏仁,韩琴琴,赵振泽,陈斌,周庭川,叶为玲;微粒化非诺贝特对Ⅳ型高脂血症患者血清低密度脂蛋白亚组份再分布的作用[J];中华心血管病杂志;1999年05期 |
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