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《山东大学》 2007年
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甘草次酸和脱氧甘草次酸唾液酸化衍生物的合成及其抗乙型肝炎病毒活性的研究

段伟奇  
【摘要】: 乙型病毒型肝炎是乙型肝炎病毒在感染肝细胞后所引起的严重危害人类健康的传染病,全世界约有3亿人感染乙型肝炎病毒,占世界人口的5%。所以,治疗乙型肝炎药物的研究极为重要。发现新型高效抗病毒药物已成为当今治疗乙型肝炎研究开发的重要方向。 本课题选择了甘草次酸和唾液酸为起始化合物。两种化合物均有抗病毒作用,它们很多的衍生物都作为抗病毒药物上市。且对于乙型肝炎病毒来说,甘草次酸可能的抗病毒机制与肝炎病毒的表面唾液酸化作用有关,通过此途径来降低肝炎病毒HBsAg的分泌。而唾液酸是唾液酸苷酶的底物,对唾液酸苷酶具有抑制作用,与很多种病毒的感染和传播关系密切。在不破坏其活性必需集团的前提下,将两种化合物连接起来,很有可能得到抗病毒能力更强的新的化合物。 在合成过程中,首先通过经HgCl2活化的金属锌,在酸性条件下脱去甘草次酸11-O,生成脱氧甘草次酸。再将甘草次酸和脱氧甘草次酸的羧基用成甲酯的方法保护起来。唾液酸经全乙酰化保护羟基后,选择性的脱去保护基,使它的2位的乙酰基被氯取代。然后通过改良的Koenigs-Knorr反应将唾液酸的2位碳通过糖苷键与甘草次酸和脱氧甘草次酸的3位羟基连接起来。最后脱去保护基,合成了四个甘草次酸和脱氧甘草次酸唾液酸化的衍生物。四种化合物未见文献报道。新化合物K_1、K_2、K_3和K_4的结构经过了MS和~1H-NMR确证。其结构如下图所示 我们选择了四个浓度进行了活性方面的研究。利用HepG2215细胞株通过MTT法对目标化合物进行细胞毒性实验。利用ELISA法进行了体外抑制乙型肝炎病毒活性的筛选。细胞毒性实验结果显示,四种化合物在2.5,10,40,80μg/mL四个浓度时均未表现出明显的细胞毒性。在体外抑制乙肝病毒活性实验中,四种化合物均显示中等抗乙型肝炎病毒活性,在最低浓度2.5μg/mL时抑制率都在26%以上,且比作为阳性对照的甘草酸的抗病毒活性有所增强。其中化合物K_1的抗病毒活性最强,浓度为80μg/mL是,对HepG2215细胞株分泌的HBsAg的抑制率达到了60.9±6.5%。 实验结果表明,四种目标化合物均为低毒、有中等抗乙型肝炎病毒活性的化合物。对于病毒性肝炎的治疗具有很好的研究价值,可以以此作为基础进行抗乙型肝炎病毒进一步进行开发研究。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R914;R96

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