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《山东大学》 2007年
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肿瘤表皮生长因子受体PET/CT分子显像的实验研究

王卉  
【摘要】: 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)在90%的恶性肿瘤中存在过度表达,例如:乳腺癌、胶质瘤、喉癌、头颈部肿瘤以及前列腺癌等。EGFR介导的信号通路与肿瘤细胞扩增、凋亡抑制、血管生成、侵袭及转移有关。EGFR是与细胞增殖有关的蛋白质,而EGFR蛋白表达水平与活性的改变不仅影响细胞的生长亦与细胞对化、放疗的敏感性有关,研究已证明激活EGFR下游的信号传导通路,可导致对放疗的抗拒。 近年来,随着肿瘤分子靶向治疗的进一步发展,EGFR已成为多种靶向治疗药物的作用靶点,开发用于治疗或诊断的EGFR阻断剂及酪氨酸激酶(TK)活性抑制剂已成为研究的热点。明确肿瘤的EGFR表达水平可指导肿瘤治疗、预测放化疗疗效与判断患者预后,对于肿瘤治疗具有“一石多鸟”的作用,而常规检测EGFR的方法如免疫组织化学(IHC)方法、原位免疫杂交技术(FISH)等,只能通过手术切除肿瘤或组织活检等有创技术来检测EGFR的表达程度。20年来,常用于体内外检测放疗敏感性的方法有2Gy生存分数(SF2)、潜在倍增时间(Tpot)、胸苷标记指数、肿瘤乏氧等,而这些技术亦主要依靠侵袭性的活检手段,获取样本的质量具有不确定性。目前在肿瘤临床治疗过程中或治疗后、无创的、可重复性的检测肿瘤EGFR的表达水平难以实现,因而迫切需要特异性的影像检测技术来指导肿瘤治疗。 核医学与分子生物学、影像学的进一步交叉与发展,利用放射核素标记示踪剂在肿瘤诊断中发挥越来越大的作用,分子影像学已成为独立的学科。在肿瘤分子影像中,最重要的研究领域之一是受体显像。受体显像是利用放射性核素标记的某些配体与靶组织中高亲和力的受体产生特异性结合,通过仪器显示其功能与分布。正电子发射扫描(positron emission tomography,PET)、单光子发射扫描(single photon emission computerized tomography,SPECT)等功能影像能够评价肿瘤的生理、代谢、增殖以及预测放疗的效果。PET显像能够定量的评价~(15)O、~(11)C和~(18)F标记的化合物在体内的分布,SPECT显像能够定量的评价~(111)In、~(99)mTc和~(123)I表记的化合物在体内的分布。PET较SPECT具有较高的敏感性与分辨率更容易获取动态资料等优点。 PET在体内无创的、三维的、定量的测定健康及病理状态下显像剂的放射活性,反映生理、生化及药物学功能,在分子水平、基因水平上研究肿瘤细胞的糖代谢、核酸代谢、乏氧、凋亡以及生长因子或受体的表达。注射示踪剂后PET可形成受体、载体或酶的分布图像。如FDG作为反映细胞糖代谢有效的PET示踪剂已得到广泛的应用。尽管目前已有一定数量的示踪剂应用于临床但对新的特异性PET显像剂的需求仍在不断增加。 随着分子靶向治疗的深入,多种TK抑制剂被合成,与此同时以TK为前体标记核素作为肿瘤EGFR示踪剂的研究逐渐增加。研究较多的主要是奎唑林家族衍生物,主要包括PD153035,ML01,ML03,ML04等。其中PD153035与ML01属可逆性的酪氨酸激酶抑制剂,其它为不可逆性酪氨酸激酶抑制剂。Mishani研究发现ML01被肿瘤细胞摄取后又被细胞内部高浓度ATP竞争性地快速清除,不适合作为肿瘤的显像剂;Bonasera研究ML03为不可逆的化合物,代谢快生物利用度低,在肿瘤内聚集少,同样也不适合作为肿瘤的显像剂。近几年来,Mishani和Shaul等合成多种奎唑林小分子衍生物,如~(11)C-ML04等,属不可逆性酪氨酸激酶抑制剂,但能否成为更理想的EGFR的PET显像剂有待进一步的研究。 PD153035(4-3-溴苯氨基-6,7双甲氧奎唑林,AG1517,4-(3-bromoanilino)-6,7-dimethoxyquinazoline),是强有力的ATP竞争性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,PD153035对EGFR酪氨酸激酶有高度的选择性,结合力比与其它的酪氨酸激酶结合力高5-6倍。Fry等报道PD153035可作为新的肿瘤治疗药物。由于PD153035与EGFR高度的亲和力与特异性,近年来,PD153035被标记上正电子或单光子的同位素,作为肿瘤显像剂进行研究得到关注。PD153035在6或7位上标记~(11)C后不改变其生化性质,仍具有TK抑制剂的活性。Fredriksson首先报道~(11)C-PD153035的合成并且在荷瘤鼠体内进行实验,发现~(11)C-PD153035在肿瘤内有摄取,但摄取与肿瘤EGFR表达水平之间的关系以及结合的特异性尚未描述,尤待进一步研究,也是我们的立题依据及拟要探讨的课题。 目的 1.筛选不同EGFR表达水平的肿瘤细胞系以及建立相应的肿瘤动物模型。 2.研究利用前体Desmethyl-PD153035合成~(11)C-PD153035的方法。 3.研究肿瘤细胞对~(11)C-PD153035的摄取及其与肿瘤细胞EGFR表达水平的关系和规律。 4.研究肿瘤组织对~(11)C-PD153035摄取及其与肿瘤EGFR表达水平之间的关系和规律。 5.研究~(11)C-PD153035在荷瘤鼠体内重要脏器的分布规律。 6.利用阻断实验进行EGFR与~(11)C-PD153035结合的特异性研究。 7.利用PET/CT进行荷瘤鼠~(11)C-PD153035EGFR显像。 第一部分~(11)C-PD153035摄取与肿瘤EGFR表达水平的相关性研究 方法 1.免疫荧光检测:利用免疫荧光技术检测多种人类乳腺癌、肺癌细胞株细胞表面EGFR的表达情况。 2.流式细胞仪技术测定:对细胞表面有EGFR荧光抗体显色的细胞株进一步利用流式细胞仪技术定量测定EFGR表达水平。筛选出MDA-MB-468,A-549,MDA-MB-231分别为高、中、低三种不同EGFR表达水平的肿瘤细胞株。 3.肿瘤模型的建立:培养上述三种肿瘤细胞至对数增殖期,81只雌性BalbC裸鼠随机分为A、B、C组,每组27只,按组别于裸鼠右前肢的外侧分别接种不同肿瘤细胞5×10~6/0.2ml,建立3种肿瘤细胞移植瘤模型。 4.~(11)C-PD153035合成:前体Desmethyl-PD153035(ABX公司)及标准品由美国GE公司馈赠。采用GE Tracerlab FXc合成系统。使用GE MINItrace生产~(11)C-CO2;生成~(11)CH4;高温下反应生成~(11)CH31;碘甲烷(~(11)CH3I)在氦气流(20mL/min)的作用下进入反应池,反应所得混合物进入高压液相分析仪(HPLC)进行分离纯化,收集放射性峰组分。收集部分用Sep-Pak C18柱再次分离纯化,然后用0.2μm无菌滤膜过滤,得产物~(11)C-PD153035。 5.体外肿瘤细胞摄取~(11)C-PD153035的测定:MDA-MB-468,A549,MDA-MB-231细胞分别培养于6孔板中。各孔中加入~(11)C-PD153035后孵育60分钟,冲洗3遍后用消化液消化收集,γ-计数仪中测定细胞所摄取的放射活性。用每×10~6细胞摄取的放射活性与注入放射活性的百分比表示。 6.~(11)C-PD153035在重要器官及肿瘤组织中的摄取:荷瘤鼠每组21只,肿瘤直径达10-15mm后可用于分布试验。尾静脉注入~(11)C-PD153035后分别于10、30、60分钟用脑干脱臼的方法处死动物,每组5只,即刻切除动物的头颅、肺、心、肝、肠道、肾脏、肌肉、血液及肿瘤在γ-计数仪内进行放射活性测定。 7.体内阻断实验:MDA-MB-468、A549、MDA-MB-231荷瘤鼠分别各6只,分别于腹腔内注入PD153035(80mg/kg),10分钟后经尾静脉注射3MBq ~(11)C-PD153035,60分钟时切除肿瘤,对比药物处理前后肿瘤摄取~(11)C-PD153035的变化。 8.EGFR ~(11)C-PD153035PET/CT显像研究:三种不同荷瘤鼠各6只,~(11)C-PD153035经尾静脉注射后,即可进行PE/CT扫描,动态采集图象,用感兴趣区(ROI)测定肿瘤及肌肉组织摄取~(11)C-PD153035的放射活性的比值(T/NT)。分析~(11)C-PD153035PET显像情况能否反映肿瘤内EGFR表达水平。 9.免疫组织化学测定:处死荷瘤鼠,切除肿瘤组织用蜡包埋,制备5um的切片,分别进行HE染色,免疫组化测定EGFR受体表达,在显微镜下观察细胞形态及EGFR的表达阳性细胞的数量。 10.统计学处理:采用SPSS11.5统计软件,利用线性相关分析肿瘤细胞以及肿瘤组织摄取~(11)C-PD153035与EGFR表达水平之间是否相关。均数间的比较用One-wayANOVA单因素方差分析。P<0.05为有统计学意义。 成果 1.筛选出EGFR不同表达水平的肿瘤细胞株,并分别成功建立荷瘤动物模型。 2.合成~(11)C-PD153035标记率可以达到30%以上,放化纯达到99%,最终放射特异性为23-45GBq/μmol。 3.体外不同肿瘤细胞摄取~(11)C-PD153035的放射活性不同,与EGFR表达水平有一定的相关性。 4.不同肿瘤组织对~(11)C-PD153035摄取不同,放射活性与EGFR的表达水平相关。 5.~(11)C-PD153035荷瘤鼠体内重要脏器的分布有一定规律性。 6.~(11)C-PD153035与EGFR的结合可被PD153035阻断,阻断试验后不同肿瘤内放射活性接近本底水平,~(11)C-PD153035与EGFR的结合有一定的特异性。 7.~(11)C-PD153035PET/CT扫描显示肿瘤内有放射性聚集,T/NT比值与EGFR表达水平存在相关性。 结论 1.~(11)C-PD153035合成过程简单易操作,合成产量充足,标记率适宜,放化纯度高。 2.~(11)C-PD153035在肿瘤细胞内的摄取浓度与EGFR的表达水平有明显的正相关性。 3.~(11)C-PD153035在肿瘤组织内的摄取浓度与EGFR的表达水平有明显的正相关性。 4.经阻断实验表明,在体内~(11)C-PD153035与EGFR的结合具有一定的特异性。 5.~(11)C-PD153035可能为肿瘤的诊断、治疗及预后判断提供一定的有益信息。 第二部分肿瘤表皮生长因子受体~(11)C-PD153035PET/CT显像研究 方法 1.免疫荧光检测:利用免疫荧光技术检测C6细胞表面EGFR表达。 2.肿瘤模型的建立:培养C6细胞至对数增殖期,分别于5只雄性Wister大鼠双下肢的外侧接种C6细胞1×10~7/0.2ml,建立C6细胞移植瘤模型。 3.~(11)C-PD153035合成:以Desmethyl-PD153035为前体,采用GE Tracerlab FXc自动合成系统(同第一部分)。 4.~(11)C-PD153035摄取体外阻断试验:1×10~5C6细胞悬浮液分别置入12孔板,37℃5%CO2孵箱中孵育24小时后分别用不同浓度的PD153035(0μm、10μm、100μm、1000μm)孵育2h,然后再加入~(11)C-PD153035,20min后,弃上清液,PBS液冲洗两次,消化细胞呈悬浮液,在γ-计数仪中测定细胞悬液中放射活性,计数肿瘤细胞并换算为每10~(5)细胞内~(11)C-PD153035放射活性,对比药物处理前后肿瘤摄取~(11)C-PD153035的变化。 5.EGFR ~(11)C-PD153035PET/CT显像研究:~(11)C-PD153035经尾静脉注射后,即可进行PE/CT扫描,动态采集图象,利用PET图像分析~(11)C-PD153035在肿瘤内的摄取。用感兴趣区半定量测定肿瘤内放射性随时间变化以及肿瘤内放射活性与肌肉组织摄取~(11)C-PD153035放射活性的比值(T/NT)。 6.组织病理学检测:处死荷瘤大鼠,切除肿瘤组织用蜡包埋,制备5um的切片,分别进行HE染色及光镜显微镜下的观察。 7.统计学处理:采用SPSS11.5统计软件,均数间的比较用One-way ANOVA单因素方差分析。P<0.05为有统计学意义。 成果 1.体外阻断试验进一步证实~(11)C-PD153035与EGFR的结合其特异性可被不同浓度的PD153035阻断。不同浓度PD153035的阻断作用之间有显著差异,浓度越高阻断作用越强。 2.PET/CT扫描完成后,利用ROI半定量测定重要器官的放射活性,描绘~(11)C-PD153035在荷瘤大鼠重要脏器放射活性时间分布曲线,各器官放射活性峰值不同,由高到低分别为肝脏、消化道、肾脏、心脏、肺及脑。 3.利用ROI半定量测定肿瘤组织与肌肉组织放射性比值,描绘T/NT随时间变化的规律曲线,结果显示T/NT逐渐升高,40-50min时达高峰约为4.15,60分钟T/NT比值约3.45,在30min-60min显像效果较满意。 4.有的肿瘤中心处无放射活性摄取,切除肿瘤组织可见中央部分液化坏死,HE染色得到证实。 结论 1.体外阻断实验进一步表明,不同浓度PD153035可不同程度的阻断~(11)C-PD153035与EGFR的结合,~(11)C-PDl53035与EGFR的结合具有一定的特异性。 2.~(11)C-PD153035可被肿瘤摄取,肿瘤放射活性在10min内达高峰,然后呈非线性逐渐下降,60min后曲线渐呈平台。 3.~(11)C-PD153035的T/NT比值在40-50min时达高峰,峰值为4.15,然后缓慢下降,60min时保持约为3.45。 4.~(11)C-PD153035在胃肠道分布浓度高,影响腹部器官及肿瘤的分辨,但其在肺内活性较低,为检测肺内肿瘤提供了有利依据。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R73-3

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