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《山东大学》 2007年
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树突状细胞介导的Th1/Th2失衡在子痫前期发病机理作用中的研究

李桦  
【摘要】: 目的:通过检测外周血及子宫蜕膜中树突状细胞(DCs)亚群和对分离的单个核细胞来源的DCs进行诱导培养,探讨DCs亚群和表型在正常妊娠和子痫前期患者间的变化,及与Th1/Th2型反应的关系。方法:分别选取正常妊娠孕妇、子痫前期患者和正常未孕妇女作为研究对象,采用流式细胞技术检测其外周血树突状细胞及其髓样(MDC)和淋巴样(PDC)亚群,比较其数量和比值在妊娠前、妊娠各个时期及子痫前期患者的变化,并与Th1/Th2型细胞因子的含量进行比较。采用免疫组化方法对子宫蜕膜DCs进行定位,分离正常早期妊娠和足月妊娠妇女以及子痫前期患者子宫蜕膜的单个核细胞,采用流式细胞技术检测其树突状细胞及其亚群,比较其数量和比值在妊娠各个时期及子痫前期患者的变化,并与外周血相比较。同时对分离的外周血和子宫蜕膜的单个核细胞,采用rhGM-CSF+rhIL-4进行诱导培养,观察DCs在诱导成熟过程中其形态、表型和功能的变化,并在妊娠前后、妊娠各个时期和子痫前期之间进行比较。结果:1.外周血DC数量和亚群及Th1/Th2型细胞因子的变化:与妊娠前相比,早孕期MDC和PDC数量有所减少,MDC/PDC比值轻度升高,但无统计学差异;与正常妊娠早期和晚期相比,妊娠中期MDC和PDC数量明显减少,MDC/PDC比值显著升高,但妊娠早、晚期相比无显著差异;与正常晚期妊娠妇女相比较,子痫前期患者PDC数量减少,MDC数量改变不明显,MDC/PDC比值升高,两组相比差异显著。与未孕时期相比,早孕期IL-2显著降低,IL-4、IL-10显著升高,IFN-γ轻度降低;妊娠期间IL-2和IL-10随妊娠进展显著升高,IL-4在妊娠中期轻度降低,但与其他孕周相比无统计学差异,IFN-γ在妊娠期间变化不明显;与正常晚期妊娠妇女相比较,子痫前期患者Th1型细胞因子IL-2含量增加,IFN-γ无显著差异,Th2型细胞因子IL-4减少,但IL-10显著升高,IL-2/IL-10比值降低、IFN-γ/IL-4比值升高。2.子宫蜕膜中DC数量和亚群的变化:免疫组织化学染色显示早期妊娠和晚期妊娠子宫蜕膜中均有CD205阳性DCs存在,数量稀少,主要分布于子宫蜕膜与滋养细胞层交界处和子宫蜕膜血管周围,约占整个单个核细胞的1.5%左右;子宫蜕膜中以CD11c阳性的MDC为主,CD123阳性的PDC含量很少;流式细胞学检测显示,早期妊娠、足月妊娠以及子痫前期患者蜕膜中DCs、MDC均较外周血中含量明显多,PDC含量差异不显著;将分离的蜕膜单个核细胞进行诱导培养,可诱导出成熟的具有典型树枝状或毛刺样突起的成熟DCs,并且具有刺激同种异体淋巴细胞增殖和产生T淋巴细胞因子的能力。3.rhGM-CSF+rhIL-4诱导下外周血和子宫蜕膜中DCs表型的变化:对妊娠前、妊娠期和子痫前期患者外周血DCs进行诱导培养,结果显示诱导成熟的DCs不表达白细胞混合抗原Lineage,而高表达黏附分子CD80、CD83、CD86和HLA-DR,与妊娠前相比,妊娠期DCs表面CD80、CD83、CD86和HLA-DR表达量明显减少,而子痫前期患者上述黏附分子表达量明显升高;DCs成熟后检测其培养上清液中细胞因子发现,正常妊娠孕妇产生的IL-10较妊娠前妇女和子痫前期患者增加,而产生的IL-12减少;诱导成熟后DCs均表达CD80和CD86 mRNA,子痫前期患者表达量较正常妊娠显著增加;进行混合淋巴细胞培养时发现,正常妊娠孕妇的DCs刺激淋巴细胞增殖的能力较妊娠前减弱,混合培养上清液中产生的IFN-γ明显减少,IL-4显著增加,而子痫前期患者的DCs刺激淋巴细胞增殖的能力增强,混合培养上清液中IFN-γ显著增加,IL-4减少。对正常妊娠早期、足月妊娠和子痫前期患者子宫蜕膜的DCs进行诱导培养发现,子痫前期患者蜕膜DCs表面CD80、CD83、CD86和HLA-DR表达量较正常早期和足月妊娠显著增加,刺激同种异体淋巴细胞增殖能力增强,产生的IL-12增加,IL-10减少。 结论:1.生理妊娠三个时期外周血中Th1/Th2细胞因子含量呈现Th2型为主的趋势,子痫前期患者呈现Th1型为主的趋势;2.DCs在生理妊娠的不同阶段其数量和亚群发生变化,与生理妊娠中的Th2反应一致,子痫前期患者出现PDC减少和MDC/PDC比值升高现象,并与Th1反应一致。3.子宫蜕膜中存在DCs,并与外周血一样,可由单个核细胞诱导而来,且具有抗原提呈能力。4.妊娠子宫蜕膜与外周血DCs在数量和亚群的分布上存在差异,正常妊娠蜕膜中也呈现Th2型为主的免疫耐受状态,与DC亚群分布一致;5.子痫前期蜕膜中DCs和MDC含量显著增加,呈现Th1型为主的免疫排斥状态。6.经rhGM-CSF+rhIL-4诱导后,子痫前期患者外周血和子宫蜕膜中DCs表型和功能与正常妊娠孕妇均有显著差异,产生细胞因子和刺激淋巴细胞增殖能力均增强。通过本研究表明妊娠前后和子痫前期患者外周血和子宫蜕膜DCs亚群和表型均发生显著变化,与体内Th1/Th2型反应相一致,外周血和子宫蜕膜DCs可能参与正常妊娠的免疫耐受,并可能在子痫前期发病中起一定作用。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R714.246

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