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《山东大学》 2007年
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新型β-环糊精衍生物的合成与性能

赵明刚  
【摘要】: 外形似“锥筒”,腔内疏水、腔外亲水的环糊精(Cyclodextrin,CD)包括α、β、γ等,以其特有的结构在模拟酶、分子识别,以及食品、日用品、医药、化学工业和农业等众多领域深受广大科学工作者的重视。母体β-环糊精分子本身作为主体模型在具体应用中还有一定的局限性,比如β-环糊精在紫外、荧光等光谱中则是惰性的,缺少显示电子转移、光致变色等功能性基团,无法借助各种必要的光学仪器,研究其与客体分子相互作用等;另外,母体β-环糊精缺少酶体上的有效功能点,为增加其分子模拟识别(Pattern Recognization,PR)能力,使之具有酶功能,还需要在环糊精分子上引入一定基团修饰成功能性β-环糊精衍生物。此外,β-环糊精分子在水中的溶解度较小,也使其应用性受到一定的限制。为获得性能优异的β-环糊精功能主体模型和拓展其应用领域,对β-环糊精进行适当的选择性化学修饰是很有必要的。 近十几年来,β-环糊精及其衍生物作为手性选择剂在毛细管电泳中用于手性药物对映体拆分发展十分迅速。其拆分原理可能是对映体分子可以根据环糊精分子空间手性环境,选择性地进入CD分子空穴,形成一种包合络合物(主—客体络合物),然后通过电泳迁移速度差异的增加达到拆分目的。为了获得拆分的溶液中对映体分子性能更优异的环糊精分子主体模型,设计并合成了一系列的β-环糊精衍生物,如中性、阴离子性、阳离子性、双功能团修饰和两性β-环糊精衍生物等。另外,基于两亲性环糊精分子的特殊结构,该类分子以特定方式自组装得到单分子膜、多层膜、胶囊和囊泡等超分子聚集体。两亲性环糊精衍生物的超分子组装日益成为构筑纳米超分子体系的重要途径,并在材料、医学和生物领域显示出巨大的应用潜力。 本论文主要由四部分组成其具体内容如下: 1.中性β-环糊精衍生物羟丁基β-环糊精(HB-β-CD)的设计合成及其在毛细管电泳中的应用 通过控制反应条件在β-环糊精的2位和6位羟基上首次引入羟丁基基团进行修饰,合成了6个水溶性良好的不同取代度(DS)的中性β-环糊精衍生物羟丁基β-环糊精。 将合成的羟丁基β-环糊精在毛细管电泳中作为手性选择剂用于拆分酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、扑尔敏、普萘洛尔、肾上腺素、乙胺丁醇、苯海索、芬氟拉明9种药物,发现全部能被2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(2-HB-β-CD DS~3.0)拆分,而且9种手性药物的分离度都比β-环糊精、2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(2-HP-β-CD DS~4.0)、2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(2-HB-β-CD DS~4.0)、6-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-HB-β-CD DS~2.82)和6-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-HB-β-CD DS~4.76)的分离度大,说明2-HB-β-CD(DS~3.0)是一个有潜在应用价值的手性选择剂。 同时考察了2位修饰的不同取代度的羟丁基-β-环糊精对手性药物拆分的影响。发现2-HB-β-CD(DS~3.0)对手性药物酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、普萘洛尔、肾上腺素的拆分能力要好于2-HB-β-CD(DS~4.0)。选择羟丁基基团修饰的β-环糊精衍生物作为毛细管电泳中的手性选择剂时,需要选择取代度适当的羟丁基β-环糊精,取代度过低和过大对手性药物拆分都是有不利的。 另外,还考察了6位修饰的不同取代度的羟丁基β-环糊精对手性药物拆分的影响。发现6-HB-β-CD(DS~2.82)和6-HB-β-CD(DS~4.76)对手性药物酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、普萘洛尔、肾上腺素、华法林和苯海索等药物的拆分能力非常弱,几乎没有拆分能力。结果发现6-HB-β-CD(DS~2.82)仅对马来酸和布洛芬有拆分能力,说明低取代的6位修饰的羟丁基β-环糊精对某些药物对映体的拆分是有利的。 从结果对比来看,2位修饰的羟丁基β-环糊精比6位修饰的羟丁基β-环糊精在相同条件下对上述药物分子具有较好的选择性和拆分能力,说明2-HB-β-CD(DS~3.0)是一种性能优异的手性选择剂。 2.阳离子性季胺盐型β-环糊精衍生物6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTMA-β-CD,Avg.DS~1.5)和6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTEA-β-CD,Avg.DS~2.35)的设计合成及其在毛细管电泳中的应用 通过一种简便的方法通过半固相反应合成了低取代度的阳离子性季胺盐型β-环糊精衍生物6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精和6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精,该方法有效抑制副反应并提高了收率。 将合成的6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精化用作手性添加剂应用于毛细管电泳中,发现对萘普生、氧氟沙星、布络芬和华法林的手性拆分效果优于β-环糊精、2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(2-O-HP-β-CD,Avg.DS~4.0)和高取代的6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精。 同时,将6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精化用作手性添加剂应用于毛细管电泳中在水相四甲基氢氧化铵(TMA)和磷酸盐体系中对布洛芬、马来酸、普萘洛尔山莨菪碱和进行拆分,考察了6-O-HPTEA-β-CD的浓度和缓冲溶液的pH对分离度(Rs)的影响。另外,首次考察6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTEA-β-CD,Avg.DS~2.35)作为手性添加剂应用于毛细管电泳在甲酰胺和水介质对萘普生、氧氟沙星、布络芬和华法林进行拆分地影响。 3.双功能团修饰的β-环糊精衍生物的设计合成及其在毛细管电泳中的应用 通过控制反应条件设计合成了11个水溶性良好的双功能团修饰的β-环糊精衍生物和2个羧烷基化β-环糊精衍生物,包括6-O-(2′-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2″-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-HP-β-CD)、6-O-(2′-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2″-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-HB-β-CD)、6-O-(羧甲基)-2-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-CM-2-O-HPTMA-β-CD)、6-O-(α-甲基羧甲基)-2-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-MCM-2-O-HPTEA-β-CD)、6-O-(2′-羟基丁基)-2-O-(2″-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-HB-2-O-HPTMA-β-CD)、6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-Me-β-CD)、6-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精(6-O-HPTEA-2-O-Me-β-CD)、6-O-(δ-磺基丁基)-2-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-SBE-2-O-HPTMA-β-CD)、6-O-(δ-磺基丁基)-2-O-(2-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-SBE-2-O-HPTEA-β-CD)、6-O-(2′-羟基丙基)-2-O-(2″-羟基丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-HP-2-O-HPTMA-β-CD)、6-O-(2′-羟基丙基)-2-O-(2″-羟基丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-HP-2-O-HPTEA-β-CD)和6-O-羧甲基-β-环糊精(6-O-CM-β-CD)和6-O-(α-甲基羧甲基)-β-环糊精(6-MCM-β-CD)。其中除6-O-羧甲基-β-环糊精之外,其余都是新的化合物,包括4个两性的β-环糊精衍生物。 上述合成的双功能团修饰的β-环糊精衍生物可以作为药物载体,分子识别和潜在的手性选择剂。同时,将化合物6-O-(2′-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2″-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-HP-β-CD)和6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精(6-O-HPTMA-2-O-Me-β-CD)作为手性选择剂在毛细管电泳用于拆分萘普生、氧氟沙星、布洛芬和华法林,发现拆分能力较弱。 4.两亲性β-环糊精衍生物的设计合成及其胶囊的制备 通过控制反应条件,设计并合成了12个新的2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精、2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精和2-O-(甲基)-β-环糊精衍生的长链烷氧基-2-羟基丙基型两亲性β-环糊精衍生物。6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-12C-HP-2-O-HP-β-CD)、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-14C-HP-2-O-HP-β-CD)、6-O-(十六烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-16C-HP-2-O-HP-β-CD)、6-O-(十八烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(6-O-18C-HP-2-O-HP-β-CD)、6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-12C-HP-2-O-HB-β-CD)、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-14C-HP-2-O-HB-β-CD)、6-O-(十六烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-16C-HP-2-O-HB-β-CD)、6-O-(十八烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精(6-O-18C-HP-2-O-HB-β-CD)、6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精(6-O-12C-HP-2-O-Me-β-CD)、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精(6-O-14C-HP-2-O-Me-β-CD)、6-O-(十六烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精(6-O-16C-HP-2-O-Me-β-CD)、6-O-(十八烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精(6-O-18C-HP-2-O-Me-β-CD)。 同时,将上述合成的12个新的两亲性β-环糊精衍生物分散于水中,可以制成微胶囊结构聚集体,发现6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精形成的胶囊成形、分散度较好;而6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精则没有观察到成形较好的微胶囊结构聚集体,这主要与其自身分子结构和制备方法有关。一是β-环糊精6位柔性链的长度在一定范围内越长且取代度高,比较容易形成微胶囊结构的聚集体;二是2位取代的烷氧基链长度适当增加且取代度高有助于形成微胶囊结构的聚集体;另外,胶囊的制备时,分散介质的选择以及超声强度和分散时间也是非常重要的,影响到微胶囊结构聚集体的成形、分散度均匀性等。 本论文的主要创新点如下: (1)首次设计并合成了水溶性良好的,2,6位修饰的系列新型中性β-环糊精衍生物羟丁基β-环糊精:2-HB-β-CD(Avg.DS~1.02)、2-HB-β-CD(Avg.DS~3.03)、2-HB-β-CD(Avg.DS~4.04)、6-HB-β-CD(Avg.DS~1.05)、6-HB-β-CD(Avg.DS~2.826)和6-HB-β-CD(Avg.DS~4.767)。 (2)首次将上述合成的羟丁基β-环糊精衍生物在毛细管电泳中作为手性选择剂用于拆分酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、扑尔敏、普萘洛尔、肾上腺素、乙胺丁醇、苯海索、芬氟拉明9种药物,发现全部能被2-HB-β-CD(DS~3.0)拆分,而且9种手性药物的分离度都比β-CD、2-O-(2-HP)-β-CD(DS~4.0)、2-HB-β-CD(DS~4.0)、6-HB-β-CD(DS~3.0)和6-HB-β-CD(DS~4.0)的分离度大,说明2-HB-β-CD(DS~3.0)是一个有潜在应用价值的手性选择剂。 (3)首次考察2位修饰的不同取代度的羟丁基β-环糊精对手性药物拆分的影响。发现2-HB-β-CD(DS~3.03)对手性药物酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、普萘洛尔、肾上腺素的拆分能力要好于2-HB-β-CD(DS~4.04)。选择羟丁基基团修饰的β-环糊精衍生物作为毛细管电泳中的手性选择剂时,需要选择取代度适当的β-环糊精衍生物,取代度过低和过大对手性药物拆分都是不利的。 (4)首次考察6位修饰的不同取代度的羟丁基β-环糊精对手性药物拆分的影响。发现6-HB-β-CD(6,7)对手性药物酮康唑、异丙嗪、山莨菪碱、普萘洛尔、肾上腺素、华法林和苯海索等药物的拆分能力非常弱。6-HB-β-CD(DS~2.82)仅对马来酸和布洛芬有拆分能力,说明低取代的6位修饰的羟丁基β-环糊精对某些药物对映体的拆分是有利的。这主要与羟丁基基团的取代度的大小以及其在缓冲液中的空间排列方向有关。 (5)首次以一种简便的方法通过半固相反应合成了低取代度阳离子性季胺盐型β-环糊精衍生物6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTMA-β-CD,Avg.DS~1.58)和6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精(6-O-HPTEA-β-CD,Avg.DS~2.359),该方法有效抑制副反应并提高了收率。 (6)将6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精化用作手性添加剂应用于毛细管电泳中,发现对萘普生、氧氟沙星、布络芬和华法林的手性拆分效果优于β-环糊精、2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精(2-O-HP-β-CD,Avg.DS~4.0)和高取代的6-O-(羟丙基氯化三甲胺盐)-β-环糊精。 (7)将6-O-(羟丙基氯化三乙胺盐)-β-环糊精用作手性添加剂应用于毛细管电泳中在水相四甲基氢氧化铵(TMA)和磷酸盐体系中对布洛芬、马来酸、普萘洛尔山莨菪碱和进行拆分,考察了6-O-HPTEA-β-CD的浓度和缓冲溶液的pH对分离度(Rs)的影响。另外,首次考察6-O-HPTEA-β-CD作为手性添加剂应用于毛细管电泳在甲酰胺和水介质对萘普生、氧氟沙星、布络芬和华法林进行拆分的影响。 (8)通过控制反应条件,首次设计并合成了11个水溶性良好的双功能团修饰的β-环糊精衍生物和2个羧烷基化β-环糊精衍生物,其中包括四个两性β-环糊精衍生物。首次将化合物6-O-(2′-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-(2″-羟基丙基)-β-环糊精和6-O-(2-羟基丙基氯化三甲胺盐)-2-O-甲基-β-环糊精作为手性选择剂在毛细管电泳用于拆分萘普生、氧氟沙星、布洛芬和华法林,发现拆分能力较弱,可能是β-环糊精衍生物分子结构的复杂性和修饰双功能团取代度过大的缘故。 (9)通过控制反应条件,设计并合成了12个新的2-O-(2-羟基丙基)-β-环糊精、2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精和2-O-(甲基)-β-环糊精衍生的6位修饰的长链烷氧基-2-羟基丙基型两亲性β-环糊精衍生物。将上述合成的两亲性β-环糊精衍生物分散于水中,可以制成微胶囊结构聚集体,发现6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精、6-O-(十四烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(2-羟基丁基)-β-环糊精形成的胶囊成形、分散度较好;而6-O-(十二烷氧基-2-羟基丙基)-2-O-(甲基)-β-环糊精则没有观察到成形较好的微胶囊结构聚集体,这主要与β-环糊精衍生物自身分子结构和制备方法有关。一是β-环糊精6位柔性链的长度在一定范围内越长且取代度高,比较容易形成微胶囊结构的聚集体;二是2位取代的烷氧基链长度适当增加且取代度高有助于形成微胶囊结构的聚集体;另外,胶囊的制备时,分散介质的选择以及超声强度和时间也是非常重要的,影响到微胶囊结构聚集体的成形、分散度均匀性等。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:O636

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【引证文献】
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3 王飞;王亚丹;蔡灵超;苗志伟;陈茹玉;;异苯并吡喃和异苯并呋喃衍生物合成研究进展[J];有机化学;2008年09期
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5 廖联安;郭奇珍;;1-取代-1-三唑基-3,3-二甲基丁醇-2衍生物的合成[J];厦门大学学报(自然科学版);1986年06期
6 郭振楚;张自义;;1,6-二氧螺环[4.4]壬烷及其衍生物的合成和性质[J];化学试剂;1990年03期
7 张庆,谢九皋;2种N-硝基-2,4,6-三氯苯胺N取代衍生物的合成[J];华中农业大学学报;1997年01期
8 曾小波;陈科峰;罗孟飞;;甲基烷氧基硅烷及其衍生物合成研究进展[J];化工生产与技术;2011年01期
9 T.K.安特拉波夫;梅欣;;用苯胺基甲酸甲脂合成磺酰胺的优越性[J];山西化工;1959年04期
10 ;文摘选录[J];化学世界;1981年09期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 叶尚辉;刘云圻;狄重安;吕坤;吴卫平;于贵;;苯基联二芴为骨架的三苯胺及咔唑系列衍生物合成及性能研究[A];全国第八届有机固体电子过程暨华人有机光电功能材料学术讨论会摘要集[C];2010年
2 李合亭;王燕春;张扬会;吴卫平;江致勤;;修饰的三环特殊碱基衍生物合成[A];第三届全国有机化学学术会议论文集(上册)[C];2004年
3 史壮志;焦宁;;直接去氢环化反应在吲哚类及其衍生物合成中的应用[A];第十六届全国金属有机化学学术讨论会论文集[C];2010年
4 董长青;王剑波;;Wolff重排在内酰胺衍生物合成中的应用[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集[C];2005年
5 宋宝安;胡德禹;赵豫;马培舰;;含唑杂环的有机硫代磷酰胺衍生物合成与生物活性[A];中国化工学会农药专业委员会第八届年会论文集[C];1996年
6 张建业;洪广峰;可钰;张向沛;谭浩瀚;刘宏民;;戟叶马鞭草苷衍生物合成中的甲氧基-迁移现象[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集[C];2005年
7 吕秋军;;药物发现阶段的化合物细胞毒性筛选[A];中国药理学会毒理专业委员会第十次学术会议论文摘要汇编[C];2004年
8 姜凯龄;杨定乔;;喹啉衍生物的合成[A];中国化学会第四届有机化学学术会议论文集(下册)[C];2005年
9 陈晓;胡永红;朱利;徐玲玲;杨文革;;生物非线性光学材料L-苹果酸衍生物合成及SHG效应[A];第三届全国化学工程与生物化工年会论文摘要集(下)[C];2006年
10 张翔;甘良兵;;金属催化的过氧化叔丁基与C_(60)衍生物的加成反应[A];中国化学会第十三届金属有机化学学术讨论会论文摘要集[C];2004年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 江克;我国攻克生物糖合成世界难题[N];中国化工报;2008年
2 魏双林;环保新工艺为液晶显示器“着色”[N];中国化工报;2008年
3 玲玲;我国攻克核糖合成世界难题[N];医药经济报;2008年
4 记者 郑惠华 通讯员 魏双林;美利达 让色彩更纯正[N];河北经济日报;2007年
5 魏双林;液晶显示面板用酞菁蓝材料诞生[N];中国化工报;2007年
6 熊和生;只有民族的才是世界的[N];贵州日报;2007年
7 记者  李东梅;启元力争生物发酵全球霸主[N];宁夏日报;2006年
8 本报记者 彭建东;启元力争成为全球生物发酵“霸主”[N];中国知识产权报;2006年
9 白杰 王子明 袁岚;提供适合需要的化学品[N];中国建材报;2007年
10 胭姊;使用黄体酮保胎应慎重[N];卫生与生活报;2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 庄以彬;十字孢碱产生菌优化及其衍生物合成研究[D];中国海洋大学;2011年
2 王成章;银杏叶聚戊烯醇(GP)的分离和衍生物合成机理及生物活性研究[D];中国林业科学研究院;2007年
3 张键;Ⅰ.沙雷氏菌O-抗原寡糖的合成研究 Ⅱ.辛可芬衍生物合成及抗肿瘤活性研究[D];北京医科大学;1994年
4 林双政;菲衍生物的合成及在不对称催化中的应用[D];中国科学技术大学;2009年
5 尚若锋;截短侧耳素类衍生物的设计、合成与生物活性研究[D];中国农业科学院;2013年
6 颜范勇;罗丹明类衍生物的合成及表征[D];天津大学;2007年
7 马敬中;二氮氧化喹喔啉甲醛衍生物合成、反应体系及生物活性研究[D];华中农业大学;2004年
8 葛凤燕;荧光素衍生物的合成及表征[D];天津大学;2005年
9 孟青青;偶氮基碳正离子在三环型三唑并杂卓类衍生物合成中的应用研究[D];复旦大学;2007年
10 陈雷;龙胆苦苷衍生物合成及药理作用研究[D];西北大学;2008年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 金枝;脑啡肽C-端衍生物的反向固相合成研究[D];山东大学;2012年
2 于家懿;基于愈创蓝烃薁的新型薁类衍生物合成方法研究[D];渤海大学;2013年
3 陈森参;绿色高效超声辅助Huisgen-Click反应及其在香豆素和双膦酸新型衍生物合成中的应用[D];郑州大学;2011年
4 陈洪流;细辛醚及其衍生物的合成与生物活性初步研究[D];武汉工业学院;2009年
5 孔睿睿;新型6-氯鸟嘌呤9-位衍生物的探索合成[D];北京化工大学;2010年
6 陆志勋;新型重氮化技术在医药领域的应用及重氮化衍生物合成研究[D];浙江工业大学;2010年
7 孙墨林;无抗药性抗癌药物以马替尼衍生物的分子设计与合成[D];北京化工大学;2013年
8 胡春梅;活性先导化合物毛叶假鹰爪素C衍生物的设计与合成[D];中国人民解放军军事医学科学院;2007年
9 李海峰;几类噻唑类衍生物的合成研究[D];南昌大学;2011年
10 胥杨;具有生物活性的N,N'-双取代-α-氨基酰胺衍生物的合成[D];上海师范大学;2009年
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