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《山东大学》 2007年
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Sonic Hedgehog信号通路异常激活在肺癌、肝癌中作用的研究

黄淑红  
【摘要】: 癌症是人类生命的最大威胁之一,研究癌症致病机理是当代生物学和医学研究的热门和前沿领域。 肺癌是世界癌症相关死亡重要的类型,我国主要城市中肺癌发病率居各种恶性肿瘤的首位,死亡率已经超过世界平均水平。在美国,肺癌平均每年夺去150,000的生命(超过乳腺癌,前列腺癌和结直肠癌死亡人数的总合)。新发现的肺癌病人中,75%已经是肺癌晚期,医学认为存活期仅为10个月。 肝癌是人类消化系统主要的肿瘤类型,而肝细胞肝癌(Hepatocellular carcinomas,HCC)是其中最主要的类型,也是世界上重要的恶性肿瘤之一。肝癌在中国的恶性肿瘤死亡序位已高居第二位,年死亡率为20-40/10万人。在美国,每年因HCC死亡的人数为14000人,占肿瘤相关死亡人数的第八位。大量患者(70-85%)由于年老或者其它疾病,预后非常差,而且化疗在HCC的治疗方面也作用甚微。 Sonic Hedgehog(SHH)通路在胚胎发育、器官极性和细胞增殖过程中都起重要作用。作为胚胎发育过程中起到重要作用的信号通路,SHH信号通路已经被很清楚地证明,在成体组织中通过突变或者其他机制而被激活,从而在肿瘤发生中起到至关重要的作用。包括皮肤基底细胞癌,肺癌,胃癌,前列腺癌,结直肠癌,胰腺癌等。特异性抑制SHH通路活性可以抑制这些肿瘤细胞的增殖。 本论文主要关注中国高发性肿瘤肝细胞肝癌和肺癌中SHH通路的情况。主要研究思路是:首先检查SHH通路靶基因以及主要作用分子的表达;然后寻找这种异常的通路活性是如何产生的;最后研究SHH通路在细胞功能,增殖等方面的作用,本研究的成果可为阐明肿瘤发病的机理提供新资料。 对于肺癌中SHH通路的研究开始于1997年,并已有大量证据显示SHH通路在不同肺癌类型中存在不同类型的激活。但是关于其激活的机率还没有报道。本文第二部分通过原位杂交和免疫组化等技术,检测了肺癌中是否存在存在SHH通路的激活,发现在肺癌中仅有不超过10%的病例存在SHH靶基因的表达上调。在部分存在SHH异常激活的病例中,发现了通路负调控基因Su(fu)的表达缺失。结果表明,SHH的异常激活在肺癌中仅存在于一小部分病例中,并且这种激活可能由于SHH配体的过表达或者Su(fu)的功能缺失引起。 本文首次报道了SHH通路中其他一些重要成员在肺癌中的表达情况。如通路受体之一Smoothened(SMO),负调控基因Rab23,下游靶基因platelet=derived growth factor receptor alpha(PDGFRα),hedgehog interacting protein(HIP)以及SHH启动子调控子hepatocyte nuclear factor 3-beta(HNF3β)。并且检测和分析了在皮肤基底细胞癌中存在获得功能型突变的SMO的第十外显子是否在肺癌中也存在突变,而产生了配体非依赖的通路活性。 研究结果显示,虽然SHH通路在肺癌中的激活并不普遍,但是一些通路重要成员却存在高频率的过表达,包括SMO,Rab23以及PDGFRα,而通路抑制基因之一的HIP则在一些病例中表达下调。另外,本实验中,首次报道Rab23基因的核定位。结果暗示了SHH通路的激活方式可能在不同肿瘤类型中存在差异。并且,虽然通过PCR-SSCP检测发现较为普遍的SMO第十外显子出现异常条带,但是测序发现仅有一个病例存在杂和突变,显示出SMO的第十外显子突变在肺癌中可能不是引起通路激活的主要原因之一,但是在肿瘤病例中出现的异常SSCP条带仍然给了我们有趣的线索。 综上所述,研究表明,虽然肺癌中SHH激活并非广泛存在,但许多SHH通路的分子在肺癌中广泛表达。 文章第三部分首次报道SHH信号通路在HCC中高频率的激活。在115例癌症组织和44例癌旁组织中检测了SHH的表达,以及靶基因PTC1、Gli1的表达。在超过60%的HCC组织中存在SHH的表达,与之一致的是,超过50%的病例存在靶基因PTC1和Gli1的表达,显示了SHH活性在HCC中广泛存在。同时检测了HCC细胞系Hep3B中存在SHH激活,并且通路抑制剂KAAD-cyclopamine处理细胞,可以引起细胞凋亡以及生长抑制,而这种作用在转染了pCS2-Gli1表达载体的细胞中则被减弱。采用RNAi技术抑制Gli1活性,同样可以引起细胞凋亡,而在没有通路活性的HepG2细胞中,这些处理则没有影响。实验揭示了SHH通路在HCC的生长、增殖中起重要作用。 SHH信号通路是很多的分子形成一个复杂的网络。作者也检测了其他通路分子的表达情况。结果除了显示出SMO的过表达,以及部分肿瘤也存在Rab23表达的上调,这种上调暗示虽然作为通路的负调控分子,Rab23可能同PTC1一样,也是通路的靶基因之一。与肺癌的情况相似,在HCC中也发现了Rab23的核定位。原位杂交结果还显示,HCC中没有PDGFRα的表达,这一结果暗示HCC中的SHH通路下游靶基因网络可能不同于其他肿瘤。通过PCR-SSCP检测同样也发现较为普遍的第十外显子出现异常条带。突变的结果把一个脯氨酸Pro变成了丝氨酸Ser,这是一个从非极性氨基酸,变成极性氨基酸的突变,这个突变有可能改变胞内区的结构域,从而引起蛋白功能的改变。但是在检测的十例组织中,仅有一例存在这种突变,也说明SMO第十外显子的突变可能不是引起HCC中SHH通路激活的原因。 研究创新点: 本论文的工作通过对大量肺癌病例的检测,首次研究了肺癌中SHH信号通路异常激活的机率。首次系统研究了SHH通路关键分子在肺癌中表达的情况。首次报道了在中国高发性肝细胞肝癌中有大量病例存在SHH信号通路异常激活的情况。并且,在细胞水平上,检测了SHH信号通路活性对HCC-Hep3B细胞的生长、增殖的作用,系统研究了SHH通路关键分子在肝癌中表达的情况。这一系列创新性研究成果必将有助于揭示肿瘤发生的分子机理。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R734.2;R735.7

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