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新型β-环糊精衍生物的合成及应用

申健  
【摘要】: 外形似“锥筒”,腔内疏水、腔外亲水的环糊精(Cyclodextrin,CD)主要包括α、β、γ-环糊精等,以其特有的结构在模拟酶、分子识别,以及食品、日用品、医药、化学工业和农业等众多领域深受广大科学工作者的重视。β-环糊精作为目前工业化生产规模最大的环糊精,以其优良的性质、相对低廉的价格正日益受到广泛的应用与开发。但是母体β-环糊精分子本身作为主体模型在具体应用中还有一定的局限性,比如β-环糊精在紫外、荧光等光谱中则是惰性的,缺少显示电子转移、光致变色等的功能性基团,难于借助各种必要的光学仪器,研究其与客体分子相互作用等:另外,母体β-环糊精缺少酶体上的有效功能点,为增加其分子模拟识别(Pattern Recognization,PR)能力,使之具有酶功能,还需要在环糊精分子上引入一定功能基团将其修饰成为功能性β-环糊精衍生物;此外,β-环糊精分子在水中的溶解度较小,也使其应用性受到一定的限制。对β-环糊精进行适当的化学修饰以获得性能优异的β-环糊精功能主体模型并拓展其应用领域是很有必要的。 本论文主要由五部分组成,其具体内容如下: 1.低聚乳酸基修饰β-环糊精衍生物的合成及其在药物复合和毛细管电泳中的应用 聚乳酸(PLA)因其所具有良好的生物相容性和生物降解性,有关其作为药物缓释载体的研究已经成为热点,如果将聚乳酸基团与功能性分子环糊精键合在一起,有可能利用聚乳酸材料的特性,获得具有重要价值的药用新材料,新型生物相容的环糊精衍生物。 本文利用丙交酯(二聚乳酸)的开环聚合反应,将低聚乳酸基团修饰于β-环糊精上,得到了水溶性良好、可生物降解的低聚乳酸基-β-环糊精系列衍生物:6-O-低聚乳酸基-β-环糊精(6-oligo(D,L-lactic acid)-β-Cyclodextrin,6-OLA-β-CD)、6-O-低聚(D-乳酸)基-β-环糊精(6-oligo(D-lactic acid)-β-Cyclodextrin,6-ODLA-β-CD)、6-O-低聚(L-乳酸)基-β-环糊精(6-oligo(L-lactic acid)-β-Cyclodextrin,6-OLLA-β-CD)、低聚乳酸-2-羟丙基-β-环糊精(Oligo(lactic acid)-2-hydroxypropyl-β-Cyclodextrin,OLA-2-HP-β-CD)、低聚乳酸-2-羟乙基-β-环糊精(Oligo(lactic acid)-2-hydroxyethyl-β-Cyclodextrin,OLA-2-HE-β-CD)。 对低聚乳酸基-β-环糊精的水溶液稳定性研究中,发现修饰的聚乳酸侧链的可以降解,在此基础上首次提出了动态降解控制释放模式,将传统的环糊精释药方式与聚乳酸施药方式有机的结合起来,实现了对药物阿莫西林、辛伐他汀、洛伐他汀的控释释放。发现低聚乳酸基-β-环糊精中聚乳酸侧链的降解的动态降解控制释放模式,可对阿莫西林的包合物施药产生明显的影响(包合稳定常数从2.4×10~5降至137.3M~(-1))。并通过DSC,FTIR,~1HNMR对动态降解控制释放产生的原因进行的探讨,认为聚乳酸侧链提供了与客体分子类似氢键的作用力,从而增大了低聚乳酸基-β-环糊精的包合能力。 6-O-低聚乳酸基-β-环糊精、低聚乳酸-2-羟丙基-β-环糊精对药物的增溶和稳定性影响实验中,发现6-O-低聚乳酸基-β-环糊精可以有效的增溶并稳定阿莫西林、辛伐他汀、洛伐他汀。低聚乳酸-2-羟丙基-β-环糊精可以有效稳定奥扎格雷。并使用相溶解度法测定了6-O-低聚乳酸基-β-环糊精(mw=1637)与α-萘乙酸的包合比为1:1,包合常数为K=177.67M~(-1)。 将6-O-低聚乳酸基-β-环糊精在毛细管电泳中作为手性选择剂用于拆分扑尔敏、普萘洛尔、酮替芬3种药物。对酮替芬的拆分达到了很好的效果,6-O-低聚乳酸基-β-环糊精(mw=1637)达到了Rs=6.5,6-O-低聚乳酸基-β-环糊精(mw=1307)达到了Rs=3.2。并发现高分子量6-O-低聚乳酸基-β-环糊精相对于低分子量6-O-低聚乳酸基-β-环糊精有更好的拆分效果。并推测聚乳酸基团有可能与手性药物中N原子发生了作用。 2.β-环糊精酯类衍生物的合成及其热稳定性研究 在众多环糊精衍生物中,酯衍生物占有重要地位。由于环糊精具有空腔这种独特结构,相对于普通的酯化合物,有可能由于空腔包合从而对酯键产生额外的张力,对其稳定性产生影响。同时环糊精本身就可以模拟酯解酶,也有可能对自身酯键产生影响,目前还没有专门真对环糊精酯键稳定性的相关研究。 本文合成多种新型环糊精酯衍生物:6-O-单甲酯马来酸酰-β-环糊精、2-O-(4-羟基丁酰)-β-环糊精、乙二胺四乙酸-β-环糊精、氮川三乙酸-β-环糊精、6-O-特戊酰-β-环糊精、6-O-黄原酸-β-环糊精、6-O-十二醇磷酰-β-环糊精、6-O-十四醇磷酰-β-环糊精、6-O-十六醇磷酰-β-环糊精、6-O-十八醇磷酰-β-环糊精。 通过DSC/TGA对6-O-单甲酯马来酸酰-β-环糊精、2-O-(4-羟基丁)-β-环糊精、乙二胺四乙酸-β-环糊精、氮川三乙酸-β-环糊精、6-O-特戊酰-β-环糊精、6-O-黄原酸-β-环糊精、6-O-十二醇磷酰-β-环糊精、6-O-十四醇磷酰-β-环糊精、6-O-十六醇磷酰-β-环糊精、6-O-十八醇磷酰-β-环糊精、6-OLA-β-环糊精、OLA-HP-β-环糊精、6-低聚(L-乳酸)基-β-环糊精、3-O-苯甲酰-β-环糊精和6-O-苯甲酰-β-环糊精进行了热稳定性分析。DSC/TGA分析发现3-O-苯甲酰-β-环糊精和6-O-苯甲酰-β-环糊精,由于取代基修饰位置的不同会导致热稳定性有所不同,DSC/TGA曲线中3-O-苯甲酰-β-环糊精在176℃便开始失重,而6-O-苯甲酰-β-环糊精为274℃。 3.基于可逆Diels-Alder反应的新型热刺激响应加冠环糊精的合成及应用 冠的存在对环糊精超分子体系具有重要意义。冠的引入能给整个分子带来了不同的亲水性或亲油性区域,可以改善环糊精在特定溶剂中的溶解度;冠的存在也限制了被包合分子的转动自由,可以改变环糊精对特定分子的包合能力;同时,冠还可以与金属离子等络合,作为实现金属酶模拟或者含磷、氮配体催化的活性中心。 本文利用酸酐胺解反应,将可逆的Diels-Alder反应基团引入环糊精的冠基团,提供了一种全新的可控环糊精包合体系。使用乙二胺基β-环糊精与呋喃/马来酸酐环加成产物和蒽/马来酸酐环加成产物反应分别得到了两种新型的加冠环糊精衍生物。 对产品的DSC/TGA测试中发现,蒽/马来酸酐环加成产物加冠β-环糊精可以在135-191℃将蒽结构脱去。并进一步发现蒽结构的脱去会对苯甲酸的包合产生影响。 4.新型类树枝状环糊精衍生物的合成与微球化载药应用 本文以一种简便的方法通过半固相反应合成了类树枝状的环糊精衍生物,这种新的衍生物由于具有环糊精的锥形孔穴以及长的树枝状官能团。 对合成的衍生物以乳化-溶剂蒸发法实现了微球化。微球化产品对I_2静态流失实验,显示树枝状外围修饰可明显减慢包合物中I_2分子释放,并可以通过长短链配比变化实现不同的释放速度。其中,当原料十八醇:乙醇=1:1时,I_2释放最慢,只有相同条件下β-CD的250分之一。 5.β-环糊精催化在有机合成中的应用 环糊精的空腔可以和疏水性有机分子相互作用,形成可逆的主-客体包合物,提高疏水性客体分子在水中的溶解度,使有机反应可以在对环境友好的水中进行。同时,该空腔是富电性的,能够影响客体分子的电性环境,使反应在温和的条件下就能有效地进行。环糊精锥筒上的羟基也可以通过主客体之间的氢键作用使反应朝有利的方向进行。 本文使用环糊精衍生物催化H_2O_2环氧化苯乙烯,发现催化效果依次为羧甲基-β-环糊精>高取代度β-环糊精磺酸酯>低取代度β-环糊精磺酸酯>β-环糊精、硫酸、乙酸。证明带有羧基功能基团的β-环糊精由于一方面可以作为相转移催化剂,另一方面可以作为反应催化剂,催化效果好于单独的环糊精、单独硫酸、乙酸。 使用环糊精催化乙酰丙酮肟化反应,可在不使用硫酸、高温下实现乙酰丙酮的肟化。环糊精催化与传统乙酰丙酮肟化相比,两者的催化机制可能不同,具有空腔的β-CD催化作用是通过与客体分子的选择性复合作用发挥”微胶囊”型相转移催化剂的作用,另外β-CD的“锥筒”状空腔是富电性空腔,与客体分子的复合作用还可以改变客体分子的电性环境,增加乙酰丙酮反应位置的电负性,使反应的选择性增加,有效抑制副反应。 使用环糊精和KI在室温水相中实现丙烯腈与水的加成反应。环糊精的引入一方面作为相转移催化剂提高了疏水性丙烯腈在水中的溶解度,同时β-CD的空腔周围的羟基也有可能参与了活化该反应。 本论文的主要创新点如下: (1)首次设计并合成了水溶性良好的,可生物降解的新型低聚乳酸修饰β-环糊精衍生物:6-OLA-β-CD(mw=1236,n=0.8,x=1.7),6-OLA-β-CD(mw=1339,n=1.219,x=2.325),6-OLA-β-CD(mw=1469,n=1.68,x=2.76),6-OLA-β-CD(mw=1637,n=1.55,x=4.48),6-ODLA-β-CD(mw=1297),6-OLLA-β-CD(mw=1309),OLA-HP-β-CD(x=1.4),OLA-HP-β-CD(x=10.3),OLA-HE-β-CD。 (2)首次提出了动态降解控制释放模型,将传统的环糊精释药方式与聚乳酸施药方式结合起来,实现了对药物阿莫西林、辛伐他汀、洛伐他汀的控释释放。发现低聚乳酸基-β-环糊精中聚乳酸侧链的降解,对阿莫西林的包合产生明显的影响。同时,6-O-低聚乳酸基-β-环糊精、低聚乳酸-2-羟丙基-β-环糊精对药物的增溶和稳定性影响实验中,发现6-O-低聚乳酸基-β-环糊精可以有效的增溶并稳定阿莫西林、辛伐他汀、洛伐他汀。低聚乳酸-2-羟丙基-β-环糊精可以有效稳定奥扎格雷。 (3)首次将6-O-低聚乳酸基-β-环糊精在毛细管电泳中作为手性选择剂用于拆分扑尔敏、普萘洛尔、酮替芬3种药物。对酮替芬的拆分达到了很好的效果。并发现高分子量6-O-低聚乳酸基-β-环糊精相对于低分子量6-O-低聚乳酸基-β-环糊精有更好的拆分效果。 (4)合成多种新型环糊精酯衍生物:6-O-单甲酯马来酸酰-β-环糊精、2-O-(4-羟基丁)-β-环糊精、乙二胺四乙酸-β-环糊精、氮川三乙酸-β-环糊精、6-O-特戊酰-β-环糊精、6-O-黄原酸-β-环糊精、6-O-十二醇磷酰-β-环糊精、6-O-十四醇磷酰-β-环糊精、6-O-十六醇磷酰-β-环糊精、6-O-十八醇磷酰-β-环糊精。 (5)通过DSC/TGA对多种新型环糊精酯衍生物进行了热稳定性分析。首次发现3-O-苯甲酰-β-环糊精和6-O-苯甲酰-β-环糊精,由于取代基修饰位置的不同会导致DSC/TGA有所不同。3-O-苯甲酰-β-环糊精在176℃便开始失重,而6-O-苯甲酰-β-环糊精为274℃。 (6)合成了两种新型热刺激响应加冠环糊精衍生物:7-氧杂二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二羧酸加冠环糊精、蒽/马来酸加成产物加冠环糊精。通过DSC/TGA证实加冠环糊精的冠部分可以通过加热脱去。在对苯甲酸的分子识别中实现了加冠环糊精的热刺激响应。 (7)以一种简便的方法通过半固相反应合成了类树枝状环糊精衍生物,这种新的衍生物具有环糊精的锥形孔穴以及长的树枝状官能团。对I_2静态流失实验,显示树枝状外围修饰可明显减慢包合物中I_2分子释放,并可以通过长短链配比变化实现不同的释放速度。其中,当十八醇:乙醇=1:1时,I_2释放最慢,只有相同条件下β-CD的250分之一。 (8)使用环糊精催化H_2O_2环氧化苯乙烯,发现催化效果依次为羧甲基-β-环糊精>高取代β-环糊精磺酸酯>低取代β-环糊精磺酸酯>β-环糊精、硫酸、乙酸。证明带有羧甲基、磺酸功能基团的β-环糊精由于一方面可以作为相转移催化剂,另一方面可以可作为反应催化剂,催化效果好于单独的环糊精、单独硫酸、乙酸。 (9)使用环糊精催化乙酰丙酮肟化反应,可在不使用硫酸,较高温度下实现乙酰丙酮的肟化反应。 (10)使用环糊精和KI可在室温水相中实现水对丙烯腈的加成反应。


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