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新型5-氟尿嘧啶压制包衣结肠给药片的研究

时银萍  
【摘要】: 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)是结肠癌首选的化疗药物,普通制剂口服给药吸收不完全,生物利用度低,胃肠道毒副作用大,目前临床上仍用注射给药。将5-FU制成口服结肠定位给药制剂用于结肠癌的治疗,使药物在结肠局部定位释药,可提高局部治疗浓度,降低全身吸收和毒副作用。 本课题利用干法包衣技术,采用结肠降解材料果胶和包衣材料玉米朊设计抗癌药物5-FU结肠释药系统,研究其理化性质、体外释药性质及结肠定位性能。 首先,进行了处方前的研究,确定采用紫外分光光度法测定5-FU的含量,该方法简便、准确,专属性高。本研究建立了5-FU包衣片的体外测定方法,并进行了方法学考察;采用粉末直接压片法制备片芯,分别以崩解时限和休止角为指标,考察了填充剂、崩解剂及润滑剂对片芯释药和压片工艺的影响,在单因素考察的基础上,采用正交设计,对填充剂种类、崩解剂种类及崩解剂用量进行了考察,确定片芯处方。结果表明,采用紫外双波长系数倍率法测定5-FU包衣片的体外释放度,方法简便、灵敏,可有效去除酶对紫外测定的干扰;单因素考察结果表明,MCC和乳糖的比例、崩解剂的种类和用量对片芯崩解影响较大,通过正交试验筛选,本研究确定片芯处方组成为:含药量为50 mg,MCC和乳糖(比例为2:1)的用量为43 mg,崩解剂为CMS-Na,用量为5 mg,润滑剂为滑石粉,用量为2 mg。为了更好的反映片芯的溶出速率对包衣片体外释放的影响,本研究同时考察了前期片芯处方(5-FU为50 mg,MCC为填充剂,用量为48 mg,润滑剂为滑石粉,用量为2 mg)对包衣片释放的影响。以释放度为考察指标,对包衣层材料果胶和玉米朊的比例及包衣用量进行了考察,包衣层材料果胶和玉米朊比例为1:2,包衣用量为300 mg时,包衣片在含酶和不含酶两种情况下,5 h分别释药(2.70±0.61)%和(0.54±0.09)%,12 h分别释药(89.8±7.7)%和(2.35±0.47)%,这表明,果胶和玉米朊可能发生了交联反应,从而延缓了药物释放。 其次,通过薄层色谱试验、吸湿溶蚀试验及扫描电镜照片考察了包衣片的体外释药机理,并进行了释药模型拟合;同时,对包衣片的初步稳定性进行了考察。薄层色谱试验结果显示,玉米朊和包衣层材料(溶出1 h)的斑点颜色不同,二者比移值(R_f)分别为0.72和0.32,这表明果胶和玉米朊在37℃的介质中发生了相互作用,这种作用可能是交联反应。我们对溶蚀百分率(E)和吸湿膨胀度(A)分别与时间t~(0.89(h))和T~(0.45(h))进行了拟合,线性较好,表明包衣片的溶蚀和吸水膨胀分别随时间t~(0.89(h))和t~(0.45(h))的增加呈线性增加。不同溶出时间点的包衣片的电镜照片表明,2 h内包衣片主要是吸水膨胀,5 h之后开始出现小孔,水分通过通道进入片芯,药物开始释放,溶出至12 h,包衣层中小孔及通道更为明显,且通道的尺寸越来越大。Ritger-peppas方程研究结果表明包衣片的体外释药符合扩散与溶蚀相结合的混合控制机制,指数n=0.88。 最后,建立了大鼠血浆、结肠内容物和结肠组织中5-FU浓度的测定方法,并进行了方法学考察:测定5-FU普通片和包衣片经大鼠口服后的血药浓度、结肠内容物及结肠组织中的药物浓度;考察了口服给药后包衣片在大鼠消化道的分布并测定了包衣片的剩余含药量。结果表明,采用反相高效液相色谱法测定大鼠血浆、结肠内容物和结肠组织中5-FU的浓度,简便、灵敏,专属性强;大鼠口服5-FU普通片后10 min即测到药物,0.5 h达到最大血药浓度1111.6 ng·ml~(-1),口服包衣片后,5 h达到最高血药浓度为146.2 ng·ml~(-1);大鼠口服包衣片2 h内,结肠内容物中未检测到5-FU,5~16 h在结肠内容物中可检测到药物,包衣片在结肠内容物中的药物浓度最高达到25.03μg·g~(-1),但结肠内容物中药物含量占投药量的百分不高;包衣片剩余含药量的测定结果显示,6~10 h药物释放比较缓慢,至12 h,剩余含药量仍在60%以上。结肠组织中5~10 h检测到药物,包衣片在结肠组织中的药物浓度最高只有1.95μg·g~(-1),12 h时,在结肠组织中已经检测不到药物。 体外实验结果表明包衣片的体外释药是扩散和溶蚀共同作用的结果,且以溶蚀为主,实现了胃和小肠基本不释药,进入结肠后持续释药的目的;大鼠体内试验证明,包衣片在胃内几乎不释药,在小肠内有少量药物释放,在结肠6~10 h药物释放比较缓慢,药物在大鼠体内的相对分布表明药物主要浓集在结肠内容物中,达到结肠给药的目的。本文为新型结肠给药系统的进一步研究提供了实验依据和理论基础。


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