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TRAIL基因多态性与中国山东汉族人慢性乙型肝炎的相关性研究

王芳  
【摘要】: 第一部分TRAIL基因多态性与中国山东汉族人慢性乙型肝炎的相关性研究 背景: 乙型肝炎是由乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的肝脏炎症性病变,是我国当前流行最广、危害最严重的一种传染病,其中约5%-10%感染者可转为慢性,迁延数年,反复活动,甚至转变为肝硬化或肝癌。乙型肝炎慢性化与多种因素有关,包括年龄、免疫功能、饮酒、合并感染或药物等。目前,凋亡因子在慢性乙型肝炎病变过程中的作用已引起许多学者的关注。 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor relatedapoptosis inducing ligand,TRAIL),是1995年由Wiley发现并命名的,人TRAIL基因定位于染色体3q26,由5个外显子组成,编码1.77 kb mRNA,并可编码281个氨基酸残基组成的分子量为32.5 KDa的Ⅱ型跨膜蛋白。TRAIL属于TNF超家族成员,其结构与该家族的其他成员相仿。TRAIL可通过与其受体结合,诱导细胞凋亡,或发挥其他生物学作用。近几年通过临床资料及动物实验研究,发现TRAIL的表达水平与乙肝病毒在人体的感染呈现相关性,外周血sTRAIL的分泌能够从一定程度上反映HBV感染后疾病的进展及肝脏的损伤状况,表明TRAIL参与乙型病毒性肝炎的致病过程,但TRAIL的多态性是否与慢性乙型肝炎的发生有关尚未见报道。 目的: 通过检测慢性乙型肝炎和健康对照组人群TRAIL基因第五外显子3'-非编码区(3'-untranslated region,3'-UTR)1525G/A、1595C/T位点基因单核苷酸多态性(SNPs),探讨慢性乙型肝炎与TRAIL基因SNPs的关联性。 方法: 采用病例对照的方法,收集确诊的慢性乙型肝炎患者187例,同时选择142例健康个体作为对照。全部选择对象均空腹抽取静脉血,通过聚合酶链式反应-限制性内切酶片段长度多态性(polymerase chain reaction-Restrictionfragmem length polymorphism,PCR-RFLP)法检测两组人群TRAIL基因第五外显子3'-非编码区1525/1595两位点基因多态性。 结果: 1.TRAIL等位基因1525G/A和1595C/T在病例组和对照组中的分布已达到遗传平衡。病例组(x~2=1.207,P=0.547)和对照组(x~2=0.917,P=0.632)P值均大于0.05,无显著性差异。 2.TRAIL基因1525位点检测到GG、GA、AA三种基因型,从1595位点检测到CC、CT、TT三种基因型。并发现TRAIL基因1525位点的GG、GA、AA基因型分布分别与1595位点的CC、CT、TT基因型一一对应。 3.正常对照组中,男性的TRAIL基因1525G/A和1595C/T位点三种基因型1525GG/1595CC、1525GA/1595CT、1525AA/1595TT的出现频率分别为34.2%、41.0%、24.8%;女性出现频率分别为24.0%、60.0%、16.0%,TRAIL 1525G/A和1595C/T位点SNPs在男性、女性中分布无显著性差异(x~2=3.016,P=0.221),说明在正常个体中TRAIL基因1525及1595位点三种基因型分布无性别差异,该位点SNPs与性别无关。 4.慢性乙型肝炎组中,男性TRAIL基因1525G/A和1595C/T位点三种基因型1525GG/1595CC、1525GA/1595CT、1525AA/1595TT的出现频率分别为39.2%、51.0%、9.8%;女性出现频率分别为14.7%、61.8%、23.5%,两组比较有显著性差异(x~2=9.680,P=0.008),提示在慢性乙型肝炎患者中,1525G/A、1595C/T位点SNPs与性别有关,在女性中多表现为1525AA/1595TT纯合,而在男性中多表现为1525GG/1595CC纯合。 5.TRAIL1525G/A和1595C/位点三种基因型1525GG/1595CC、1525GA/1595CT、1525AA/1595TT在对照组中出现频率分别为32.4%、44.4%、23.2%:而慢性乙型肝炎组出现频率分别为34.8%、52.9%、12.3%,两组比较有显著性差异(x~2=7.014,P=0.03)。但等位基因1595C/1525G和1595T/1525A在对照组与病例组中的分布无显著性差异(x~2=2.940,P=0.086)。 6.慢性乙肝HBeAg阳性患者TRAIL基因1525G/A和1595C/T位点三种基因型1525GG/1595CC、1525GA/1595CT、1525AA/1595TT出现频率分别为39.0%、50.5%、10.5%,与对照组比较有显著性差异(x~2=6.230,P=0.044);而慢性乙肝HBeAg阴性患者出现频率分别为24.2%、59.7%、16.1%,与对照组比较无显著性差异(x~2=4.070,P=0.131)。慢性乙肝HBeAg阳性与阴性患者TRAIL基因1525G/A和1595C/T位点SNPs比较也无显著性差异(x~2=3.970,P=0.137)。 结论: 中国汉族人存在TRAIL基因1525G/A、1595C/T多态位点,且1525G/A、1595C/T位点SNPs情况完全一致。TRAIL基因1525G/A、1595C/T位点的SNPs在正常人群的分布无性别差异,而在慢性乙型肝炎患者中的分布存在性别差异。慢性乙肝HBeAg阳性患者与正常人比较,TRAIL基因1525G/A、1595C/T位点SNPs有显著差异;而慢性乙肝HBeAg阴性患者与正常人比较,TRAIL基因15256/A、1595C/T位点SNPs无显著差异。TRAIL基因1525G/A、1595C/T位点SNPs在慢性乙型肝炎组与正常人群的分布有显著差异,提示TRAIL SNPs与慢性乙型肝炎的易感性有关。 第二部分慢性乙型肝炎患者外周血中睾酮的变化及其意义 背景 乙型肝炎是由乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的肝脏炎症性病变,是我国当前流行最广、危害最严重的一种传染病,其中约5%-10%感染者可转为慢性,迁延数年,反复活动,甚至转变为肝硬化或肝癌。乙型肝炎慢性化与多种因素有关,包括年龄、免疫功能、饮酒、合并感染或药物等。近年来研究发现,慢性乙型肝炎患者男性明显多于女性,至于性激素是否在该病的发生中起一定作用,目前尚未见相关研究。在睾酮与肝癌的相关性研究中,发现HBsAg阳性的肝癌患者其血清睾酮水平显著高于HBsAg阴性患者,为进一步明确血清睾酮水平与慢性乙型肝炎发生的相关性,本文采用电化学发光法检测了65例慢性乙型肝炎患者及35例正常人血清中的睾酮水平,并进一步检测分析了睾酮与其他生化指标的相关性,旨在探讨血清雄激素睾酮在慢性乙型肝炎发生中的作用及其意义,为慢性乙型肝炎的预防、诊断及治疗提供新的思路。 目的 探讨睾酮水平与慢性乙型肝炎发生的相关性。 方法 用电化学发光法测定65例慢性乙型肝炎患者和35例健康者血清睾酮水平,同时用临床化学国际联盟(IFCC)推荐方法分别检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、谷氨酸氨基转移酶(AST)以及γ-谷氨酰基转肽酶(GGT),DCA终点法检测血清总胆红素(TBIL),AMP法检测碱性磷酸酶(ALP),免疫比浊法检测免疫球蛋白IgG、IgM、IgA,荧光定量PCR检测外周血HBV DNA水平。 结果 慢性乙型肝炎患者血清睾酮水平显著高于正常对照组(P<0.01),尤其以20-40岁的慢性乙型肝炎患者血清睾酮升高最为明显,HBeAg阳性患者较HBeAg阴性患者升高明显,但差别无显著意义(P>0.05)。慢性乙型肝炎患者肝功血清学指标ALT、AST、TBIL、GGT、ALP及IgG水平显著高于正常人(P<0.05),但乙肝患者睾酮水平与ALT等生化指标及HBV DNA水平无明显相关性,与免疫球蛋白IgG呈中等负相关(P<0.05)。 结论 慢性乙型肝炎患者血清睾酮水平显著高于正常人,睾酮水平升高可作为慢性乙型肝炎的易感因素之一。


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