收藏本站
《山东大学》 2009年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

急性移植排斥反应过程中HLA-G表达动态变化的实验及临床研究

陆楠  
【摘要】: 背景: 器官和组织移植是20世纪的医学壮举,为挽救人类生命做出了超乎寻常的贡献。随着组织配型、器官保存、移植手术、术后抗感染等一系列临床技术的不断进步,移植器官的存活率以及患者的生活质量和生存率都得到了很大的提高,使得器官移植成为治疗终末期器官功能衰竭最有效的治疗手段。 然而,移植术后的排斥反应,尤其是急性排斥反应,仍然是导致移植器官功能丧失、甚至患者死亡最主要的原因。尽管移植物局部组织的病理活检可以对排斥反应做出明确诊断,而且一直被公认为是诊断移植排斥反应的金标准,但由于其具有创伤性、容易诱发并发症等缺点,在临床上难以成为常规的检查手段;临床常用的生化学等检查只有在移植器官组织结构明显异常,影响到器官功能时才能做出诊断。而目前研究较多的细胞因子、抗体等检查,则往往由于其准确性、敏感性、特异性方面的不足而无法得到广泛的应用。到目前为止,仍没有一种可以及时、准确诊断排斥反应的公认的检测方法。 在无法准确了解患者免疫状态的情况下,免疫抑制剂是预防排斥反应发生的最有效的手段,但过量的免疫抑制剂往往导致严重感染和肿瘤等恶性疾病的发生。 因此如何通过一种无创性的检测方法准确地反映患者的免疫状态并及时发现、预测排斥反应的发生是移植研究领域一个亟待解决的重大课题。只有这样,才能在预防排斥反应和减少免疫抑制剂用量之间寻找到一个适宜的平衡点,制定个性化的治疗方案,达到最佳的治疗效果。 以往相关研究主要从淋巴细胞活化的角度加以研究,但从另一方面看,移植术后稳定的患者大多处于免疫抑制或免疫耐受状态,而发生排斥的患者则是打破了业已建立的免疫抑制状态而使得免疫细胞重新激活并发挥同种异体杀伤作用。那么能否从免疫耐受的角度着手,借观察宿主免疫耐受相关因素的变化来预测排斥反应的发生呢? 胚胎植入是诱导免疫耐受最成功的典范,从本质上看,胚胎植入的过程,其实就是母体对带有父方异体抗原成分的胚胎的免疫耐受过程。器官移植和胚胎植入是两个密切相关的研究领域,虽然同样是同种异体之间的免疫应答,胚胎植入和器官移植的结局却截然相反,这其中涉及很多种蛋白和分子的参与。其中非经典主要组织相容性复合体(MHC),尤其是HLA-G的差异性表达,引起了越来越多胚胎学研究和病理妊娠研究领域专家的重视。 HLA-G是一种非经典MHC-Ⅰ类抗原,与经典MHC-Ⅰ类抗原的基因高度同源,蛋白结构也很相似。不同的是,HLA-G分子不具有丰富的多态,也不像经典MHC-Ⅰ抗原那样分布广泛。生理状态下HLA-G仅表达于胚胎滋养层和一些免疫豁免部位。从功能上看,HLA-G分子可与NK细胞、T细胞和APC细胞等免疫细胞的抑制性受体结合,传递抑制性信号,从而抑制母体免疫细胞的活性,诱导母体对胚胎抗原的免疫耐受。母胎界面HLA-G表达下降与流产、子痫等病理妊娠的发生密切相关。 胚胎学的研究成果为器官移植免疫的研究提供了新的思路。那么从器官移植的角度来看,移植术后HLA-G的表达是否呈现出规律性的变化?排斥反应发生时,HLA-G的表达是否会有相应的变化?是否有助于临床上排斥反应的诊断呢?免疫抑制剂对机体HLA-G的表达有怎样的影响作用呢?这一系列问题尚未引起人们的重视。如果解决了上述问题,将有助于阐述HLA-G分子在器官移植中的作用机制,为临床排斥反应的诊断提供新的思路。 临床上,移植受者术后常规接受免疫抑制剂治疗以诱导耐受,因此难以区分移植排斥反应和免疫抑制剂对HLA-G的不同作用,因而有必要利用动物模型来系统研究移植排斥反应发生过程中HLA-G分子表达的变化规律,并独立探讨免疫抑制剂对其的影响作用。 小鼠的Qa-2分子与人类HLA-G分子在结构和功能上均具有高度的同源性,而且纯系小鼠之间的皮肤移植模型是最经典的排斥反应动物模型,手术简便,易于观察。因此小鼠皮肤移植模型成为本次研究的理想动物模型。 为了系统的研究移植排斥反应发生过程中HLA-G分子表达的变化规律以及免疫抑制剂的影响作用,我们首先以近交系小鼠皮肤移植模型研究了移植术后不同时间移植物、浸润淋巴细胞、外周血淋巴细胞(PBLs)以及血浆中Qa-2的表达,分析了其与移植排斥反应分级之间的相关性和不同剂量免疫抑制剂的影响作用。并在动物研究的基础上,动态监测了临床肾移植术后稳定患者和排斥患者术后不同时间外周血单个核细胞以及血浆HLA-G的不同表达,探讨了HLA-G对移植物排斥反应的诊断价值,并分析了其与患者免疫耐受状态之间的关系,以期为临床制定个性化免疫抑制方案提供实验依据。 目的: 1、利用成功建立的小鼠皮肤移植模型,动态监测用药和不用药状态下移植受者术后不同时间小鼠Qa-2分子在移植物、浸润淋巴细胞、外周血淋巴细胞、血浆中的表达变化,揭示移植受者Qa-2分子在移植排斥反应发生过程中的变化规律,探讨其与同种异体急性移植排斥反应发生进程之间的对应关系。 2、通过检测不同种类、不同剂量免疫抑制剂单一或联合作用下小鼠Qa-2表达的变化,分析免疫抑制剂种类和剂量对Qa-2表达的不同作用,探讨Qa-2表达对机体免疫抑制状态的监测价值,以期为指导临床制定个性化治疗方案提供实验依据。 3、动态监测肾移植患者术前和术后不同时间外周血单个核细胞HLA-G转录和蛋白水平以及血浆可溶性HLA-G表达的变化规律,对比稳定组和排斥组的差异,探讨HLA-G对于移植排斥反应的诊断价值、最佳检测方法以及对患者免疫状态的监测作用。 方法: 1.建立小鼠皮肤移植动物模型:为研究不同鼠系之间的差别,分别以SPF级近交系C57BL/6(简称C57)和BALB/C(简称BA)两种鼠系作为研究对象,分别随机分为正常对照组和手术组,其中手术组又分为自身移植组、同系移植组和异系移植组。为了观察免疫抑制剂的影响,同系和异系移植组又分别分为不用药组和用药组。用药组模拟临床环孢素A(CsA)、皮质激素(Horm)及霉酚酸酯(MMF)中等剂量三联用药。手术组采用经典的小鼠背—背皮肤移植手术方法,建立动物模型,术后每天观察皮肤移植物大体改变,记录肉眼排斥时间。每天取移植皮片进行HE染色,根据移植物病理组织学改变将其分为排斥反应Ⅰ-Ⅳ级,记录移植物病理排斥进展情况。观察用药和不用药对移植物存活时间和病理组织学改变的影响 2.动态检测移植术后Qa-2的表达:利用成功建立的小鼠皮肤移植模型,术后每天每组处死5只小鼠,采集移植皮片、外周血淋巴细胞和血浆,采用免疫组化、Real-Time荧光定量PCR、流式细胞术和ELISA等方法动态监测不同组别小鼠移植受者术后不同时间点小鼠Qa-2分子在移植物、浸润淋巴细胞、外周血淋巴细胞、血浆中的表达变化,分析上述指标与排斥反应发生和免疫抑制剂应用之间的关系。 3.免疫抑制剂对Qa-2表达的影响:将SPF级C57BL/6小鼠随机分为对照组、环孢素组、激素组、霉酚酸酯组和联合用药组,其中三种单一用药组又分为低、中低、中等、中高、高共5个剂量组,收集外周血淋巴细胞、血浆以及移植物,采用Real-Time荧光定量PCR、流式细胞术、ELISA及免疫组化等方法检测不同种类、不同剂量免疫抑制剂单一作用或联合作用下小鼠Qa-2表达的变化,分析了免疫抑制剂种类和剂量对Qa-2表达的不同作用,探讨了Qa-2表达对机体免疫抑制状态的监测价值,以期为指导临床制定个性化治疗方案提供实验依据。 4.肾移植患者HLA-G的动态监测:连续收集57例肾移植患者(其中术后32例肾功能稳定、25例发生急性排斥反应)术前和术后不同时间(术后3天、7天、2周、3周、1月、2月、3月以上)外周血标本。怀疑排斥的患者及时进行肾活检明确诊断,并于冲击治疗前、排斥反应发生后3天、7天、2周、3周以上分别收集标本。采用Real-Time荧光定量PCR、流式细胞术和ELISA等方法动态检测移植受者外周血淋巴细胞HLA-G转录和蛋白水平以及血浆可溶性HLA-G表达的变化规律,对比分析稳定组和排斥组的差异,探讨HLA-G对于移植排斥反应的诊断价值、最佳检测方法。 结果: 1、小鼠皮肤移植模型术后移植物的大体改变级组织病理学变化 自身移植和同系移植组小鼠移植皮片呈现免疫耐受状态,移植物缝合部位逐渐愈合,皮片红润柔软,毛发重新生长。 两种鼠系交叉移植后,受体小鼠移植物呈现明显的排斥反应。C57和BA小鼠皮肤移植物肉眼完全排斥的时间分别为9±0.38天和10±0.24天。用药情况下,C57和BA两种鼠系移植物的存活时间均明显延长,分别为17±0.54天和18±0.36天。两种鼠系移植皮片存活时间没有明显差异。 取移植小鼠皮肤移植物进行组织学观察并进行病理分级,结果显示:同系移植皮片与正常皮肤组织差别不明显,异系移植皮片淋巴细胞浸润随术后时间的延长呈现不断增强的趋势,最终导致移植物坏死脱落。按照淋巴细胞浸润和皮肤组织坏死程度将排斥反应分为轻度(Ⅰ级)、中度(Ⅱ级)、重度(Ⅲ级)和严重排斥(Ⅳ级)四个等级。不用药情况下,病理Ⅰ-Ⅳ级排斥反应分别发生于术后2-4天、5-7天、8-10天和11-观察结束。用药情况下,淋巴细胞浸润出现明显延缓趋势,病理排斥Ⅰ-Ⅳ级分别发生于2-8天、9-12天、13-18天、19天-观察结束。而且移植皮片的病理改变没有鼠系特异性。 2、不用药情况下,急性排斥反应发生过程中小鼠Qa-2表达的变化规律 同系移植术后,皮肤移植物、外周血Qa-2的表达均基本稳定,与术前保持一致,而异系移植组Qa-2的表达则随着术后时间的不同而呈现不同的变化。 皮肤移植物免疫组化检测结果显示:正常和同系移植皮片呈Qa-2阴性表达,仅在皮脂腺细胞呈弱阳性表达。排斥反应发生时,移植物表达变化不大。浸润淋巴细胞呈阴性表达。 Real-Time荧光定量PCR检测结果显示:异系移植组术后5天至术后9天左右Qa-2转录水平有所下调,但与同系移植同一时间点相比没有明显差异。与皮肤排斥反应病理分级结合分析发现,Ⅱ、Ⅲ级排斥反应发生阶段,Qa-2转录总体水平低于同系移植组。 流式细胞检测结果显示:异系移植术后4-5天开始,CD4~+T淋巴细胞Qa-2的平均荧光强度(MFI)以及CD8~+T淋巴细胞Qa-2的阳性表达率均明显下降,直到术后第10天才恢复到术前或正常水平,之后甚至高于正常水平或同一时间点的同系移植组。与病理排斥反应分级结合分析,差异更加明显。 ELISA检测血浆sQa-2水平与外周血淋巴细胞Qa-2变化趋势不同。同系移植组术后第2天,sQa-2水平高于正常水平,差异显著,之后恢复正常;异系移植术后2-3天迅速上升并达到峰值,之后下降,术后7天之后基本恢复到术前水平。 BA小鼠PBLs Qa-2的表达明显低于C57小鼠,但变化趋势相似。 3、用药情况下,急性排斥反应发生过程中小鼠Qa-2表达的变化规律 皮肤移植物免疫组化检测结果:同系移植小鼠移植皮片呈明显阳性表达。异系移植术后早期,与不用药组相比,Qa-2表达明显增强,皮肤组织细胞和少量浸润淋巴细胞均呈强阳性表达。随着排斥反应的加重,皮肤移植物的阳性表达没有明显改变,但浸润淋巴细胞阳性表达率和表达强度均明显下降。当皮肤发生重度排斥反应时,浸润淋巴细胞Qa-2表达为阴性。排斥反应为Ⅳ级时,由于组织和大量淋巴细胞坏死,无法检测其Qa-2的表达情况,但深层皮肤结缔组织和浸润淋巴细胞均呈阳性表达。 Real-Time荧光定量PCR结果显示:同系移植组术后Qa-2的转录水平虽仍保持基本稳定,但明显高于未用药组。而异系移植组术后早期和末期与同系移植组相同时间没有明显差异,但当排斥反应进展为Ⅱ、Ⅲ级,Qa-2的转录明显下降,甚至达到正常未用药水平。 流式细胞检测结果显示:CD4~+T淋巴细胞Qa-2表达的MFI以及CD8~+T淋巴细胞Qa-2的阳性表达率的变化趋势与PBLs Qa-2转录水平的变化基本一致。 ELISA检测血浆sQa-2水平结果显示:用药组术前水平明显低于未用药组。同系移植术后变化不明显。异系移植术后2-6天,sQa-2水平持续上升,但仍明显低于未用药组。术后第7天开始逐渐下降,到术后14天之后,恢复到术前水平。 4、免疫抑制剂种类和剂量对小鼠Qa-2表达的影响 连续用药7天以后,小鼠CsA血药浓度达到稳态,并与用药剂量呈明显正相关。 免疫移植剂对PBLs Qa-2转录水平的影响:小剂量CsA、Horm和MMF组Qa-2转录水平与正常组没有明显差异。随着剂量的加大,Qa-2转录水平明显升高,CsA在中高剂量效果最为明显;随着剂量的增加,糖皮质激素对Qa-2的上调作用逐渐显著,有明显的剂量相关性,而且明显强于环孢素:与其他两种药物相比,MMF的作用相对较弱。值得注意的是,在所有用药组中,中等剂量混合用药对Qa-2转录水平的上调作用最为显著。 免疫移植剂对PBLs亚群Qa-2膜蛋白表达的影响:对于CD4~*T淋巴细胞Qa-2MFI的影响,小剂量CsA即有明显的上调作用,中等剂量作用最为显著。小剂量激素和MMF组与正常组没有明显差异,但较高剂量激素和MMF对CD4~+T淋巴细胞Qa-2 MFI有明显的上调作用,并分别于中等剂量和中高剂量达到最大作用。与转录水平类似,中等剂量混合用药对Qa-2转录水平的上调作用较其他单一用药组更为显著。免疫抑制剂对于CD8~+T淋巴细胞Qa-2的阳性表达率的影响明显较弱。小剂量激素和中等以下剂量CsA和MMF均没有明显调节作用。随着剂量增大,MMF和CsA的上调作用逐渐增强。联合用药作用比较明显。 5、临床肾移植患者术前、术后不同时间HLA-G表达的变化规律稳定组: 外周血单个核细胞HLA-G转录水平于术后3天明显低于术前水平。术后1周后上升到术前水平,并于术后1月左右达到高峰。之后下降,但术后2月和3个月以上的检测结果显示HLA-G转录水平仍明显高于术前。 外周血淋巴细胞HLA-G膜蛋白表达总体较低。正常情况CD4~+T淋巴细胞HLA-G阳性表达率只有2.269±0.71896。术后一周内淋巴细胞基本检测不到HLA-G膜蛋白的表达。术后2周后,CD~4T淋巴细胞HLA-G表达明显增强,并逐渐达到高峰(>14%),术后2月仍然明显高于正常水平。与FK506血药浓度和临床药物剂量结合分析发现CD4~+T细胞HLA-G表达与免疫抑制剂的用量明显相关。 不论是术前还是术后不同时期,CD8~+T淋巴细胞HLA-G膜蛋白表达均处于极低水平,基本建成不到阳性表达细胞。 血浆可溶性HLA-G的表达术后一周内也明显低于正常水平,但术后2周之后,明显升高并保持较高水平。 排斥组:排斥发生当天和随后3天,HLA-G表达明显低于排斥前最后一次随访检测的水平(膜结合型和可溶性)。但一周之后,升高明显。直到术后三周到2月后,HLA-G表达保持较高水平,明显高于术前。与转录水平和可溶性HLA-G检测结果相比,CD4~+T细胞HLA-G表达的变化趋势更为明显,而且操作简单、误差较小。 反复发生排斥反应的患者CD4~+T细胞HLA-G表达始终处于较低的表达水平,加大免疫抑制剂药物剂量对HLA-G的表达影响较小。 结论: 1、通过动态监测移植术后不同时间小鼠Qa-2的表达变化规律,首次发现:移植术后早期,尤其是在用药状态下,移植物浸润淋巴细胞、外周血淋巴细胞Qa-2表达水平明显下调,发生于淋巴细胞活化的阶段。这一阶段尚未造成严重的移植物损伤,远远早于肉眼排斥的发生。 2、免疫抑制剂可明显提高移植物、浸润淋巴细胞、外周血淋巴细胞HLA-G的表达,同时延长移植物存活时间,但过高剂量作用反而有所下降。免疫抑制剂中等剂量联合应用不但可以达到最大限度上调HLA-G表达的作用,而且对动物的毒性较小,是最佳选择。 3、临床检测结果显示:肾移植术后外周血HLA-G的表达,尤其是CD4~+T细胞HLA-G的动态改变,与免疫抑制剂用药时间和剂量密切相关,并在排斥反应发生时明显下调,有可能成为一种反映移植患者免疫耐受状态和诊断排斥反应发生的无创性检测指标。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R617;R392.1

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前5条
1 王冬平,李善如,张敏,李升团,郑亚萍,耿志贤,李润芳;三种小鼠血液生理生化正常值的测定[J];实验动物科学与管理;2000年02期
2 黄继汉,黄晓晖,陈志扬,郑青山,孙瑞元;药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算[J];中国临床药理学与治疗学;2004年09期
3 王冬平,随丽华,吴娜,尚世臣,孔德强,李桂军,凡秀;清洁级BALB/c近交系小鼠常规生物学特性研究[J];中国比较医学杂志;2005年05期
4 陈忠华;在体移植免疫实验研究应注意的几个问题[J];中华器官移植杂志;2002年01期
5 王艳芳,王红勤,元新华;免疫抑制剂研究进展[J];中国药师;2005年05期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 许乃霞;张雨青;沈卫德;;荧光茧色判性家蚕黄酮合酶Ⅰ(BmFNS Ⅰ)基因在家蚕组织内的表达差异[J];安徽农业科学;2011年01期
2 方文杰,江鉴平,金能成,蒋方,毕满华;前列腺不对称增生(附68例报告)[J];安徽医学;2005年03期
3 蒋方,江鉴平,金能成,方文杰,毕满华;隐匿阴茎的治疗体会[J];安徽医学;2005年03期
4 郭松林;张书贤;王允武;章小毅;徐炜;彭伟;沈亚军;;直视下尿道扩张治疗尿道狭窄20例报告[J];安徽医学;2008年01期
5 龚强;琚建军;;单纯输尿管结核诊治体会[J];安徽医学;2008年02期
6 陈弋生;邹滨;刘卫平;孔艰;朱光标;陶凌松;徐磊;江雪峰;;经尿道前列腺电切除术中监测血糖、血钠的临床意义[J];安徽医学;2009年01期
7 郭松林;张书贤;王允武;宋广强;彭伟;章小毅;徐炜;沈亚军;殷传开;;我院近30年泌尿外科手术演变及相关因素分析[J];安徽医学;2009年01期
8 曹庆生;金瑶然;程锦宇;吴珠青;周真文;;急性梗阻性肾功能衰竭的微创治疗[J];安徽医学;2009年03期
9 张国兵;汪名权;熊壮;余永强;朱赤;张德志;;超选择性肾动脉栓塞治疗损伤性肾出血15例临床分析[J];安徽医学;2010年04期
10 张斌;王志金;陈军;;羟基喜树碱膀胱灌注预防浅表性膀胱癌术后复发的效果观察[J];安徽医学;2010年09期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘韬;邓多;周文菁;周望;黄红兵;;升板方对Sprague-Dawley大鼠CY3A1酶活性的影响[A];共铸医药学术新文明——2012年广东省药师周大会论文集[C];2012年
2 刘韬;邓多;周文菁;周望;黄红兵;;升板方对Sprague-Dawley大鼠CY3A1酶活性的影响[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年
3 何小舟;徐海燕;宋广来;邱国强;钟敏;屠筠;刘青;陈颖娣;巢志复;;BAFF分子在部分肾移植受者外周血淋巴细胞异常高表达及其可能的生物学意义[A];节能环保 和谐发展——2007中国科协年会论文集(二)[C];2007年
4 张春和;沈涛;李焱风;秦国政;陈天波;;前列通窍胶囊治疗前列腺增生症随机双盲对照试验研究[A];经济发展方式转变与自主创新——第十二届中国科学技术协会年会(第三卷)[C];2010年
5 袁平;;二维及彩色多普勒超声联合应用诊断附睾睾丸炎的临床价值[A];2007年贵州省医学会超声学分会学术会议论文汇编[C];2007年
6 郭建桥;罗旭;赵泽驹;李道兵;;经皮肾镜技术在泌尿外科造瘘管更换失败中的应用[A];2007年贵州省医学会泌尿外科分会学术年会论文汇编[C];2007年
7 徐述雄;王元林;冯梅;朱建国;刘军;孙兆林;;后腹腔镜输尿管切开取石术治疗多发性中上段输尿管结石[A];2007年贵州省医学会泌尿外科分会学术年会论文汇编[C];2007年
8 刘启明;周德雄;陆鲲;王竞;;西地那非结合行为疗法治疗心理性勃起功能障碍的临床研究[A];湖北省性学会第二届第二次学术年会论文集[C];2005年
9 黄保卿;吴浩;朱武;;等离子电切(TUPKVP)治疗前列腺增生(BPH)56例[A];第二十二届航天医学年会暨第五届航天护理年会论文汇编(上册)[C];2006年
10 黄保卿;;后腹腔镜输尿管切开取石术治疗输尿管结石的体会[A];第二十五届航天医学年会暨第八届航天护理年会论文汇编[C];2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 周金玲;脂肪酸合成酶(FAS)在大鼠子宫、乳腺组织的表达及与雌激素关系的探讨[D];北京协和医学院;2010年
2 马琳琳;孕激素不同种类及不同剂量对小鼠子宫内膜形态及出血有关基因表达影响的比较研究[D];北京协和医学院;2010年
3 高永健;黄芪多糖对TNBS诱导大鼠实验性结肠炎的治疗作用及对免疫功能的影响[D];北京协和医学院;2010年
4 张义;抑制性受体ILTs及其配体在胃癌表达的实验和临床研究[D];山东大学;2010年
5 李英杰;miR-218与宫颈癌恶性程度的相关性及其作用机制的初步探讨[D];山东大学;2010年
6 庄灿;参芪复方对GK大鼠大血管病变血管紧张素Ⅱ及其受体影响的实验研究[D];成都中医药大学;2010年
7 曹剑;巴西苏木素促进小鼠周围神经损伤修复的实验研究[D];吉林大学;2011年
8 郭刚;2微米激光在尿路上皮癌治疗中的应用研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2011年
9 魏卓;肿瘤干细胞标志物usp22在人膀胱移行细胞癌中的表达及临床意义[D];华中科技大学;2011年
10 雷学成;前癃通胶囊对良性前列腺增生的临床观察和大鼠前列腺IGF-ⅠmRNA/IGF-ⅠRmRNA、Fas/Fas1表达的影响[D];湖南中医药大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 何海兵;邻苯二甲酸二丁酯孕期暴露仔鼠阴茎组织乳酸脱氢酶B差异表达的研究[D];南京医科大学;2010年
2 朱金海;糖尿病大鼠阴茎海绵体SK3的表达研究[D];南京医科大学;2010年
3 张珂珂;后腹腔镜治疗肾上腺嗜铬细胞瘤的临床疗效分析[D];郑州大学;2010年
4 杨贺军;三聚氰胺所致婴幼儿泌尿系结石临床诊治和随访分析[D];郑州大学;2010年
5 苏波;针刺治疗脑梗死后尿失禁的临床观察[D];黑龙江中医药大学;2010年
6 徐海进;前列清颗粒治疗慢性前列腺炎及对前列腺液中IL-2和TNF-α因子影响的研究[D];黑龙江中医药大学;2010年
7 张明晶;癃畅颗粒治疗良性前列腺增生症的临床研究[D];黑龙江中医药大学;2010年
8 包瑞;针灸治疗中风后尿失禁的临床观察[D];黑龙江中医药大学;2010年
9 邵为民;放射性核素阴囊显像在精索静脉曲张术后精液参数改善的预测价值[D];新疆医科大学;2010年
10 徐加菊;兔多器官VX2动物模型建立的实验研究[D];泰山医学院;2010年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李罄,吴笑春,辛华雯,余爱荣,冷金华,仲明远,朱敏,蒋兆健,唐礼功,谢森;盐酸黄连素对肾移植受者环孢素A增效作用的临床药代动力学研究[J];中国临床药理学杂志;2001年06期
2 孙尔维,张雷;一种新型免疫抑制剂—FTY720[J];国外医学(免疫学分册);2000年01期
3 孙考祥,齐艳华,吴如金,高雅,黄丽军,曲立军;环孢素脂质体在家兔眼部的吸收与组织分布研究[J];中国临床药学杂志;2004年01期
4 王冬平,李善和,郑亚萍,张敏;BALB/c突变小鼠的血液学和血液生化测定值[J];上海实验动物科学;1997年04期
5 夏国伟,张元芳;免疫抑制剂的临床应用现状[J];复旦学报(医学科学版);2001年02期
6 胡淑贞;丁正梁;张稚芳;王嘉融;;C_(57)BL小鼠临床血液学、生物化学正常参数的研究[J];实验动物科学;1985年02期
7 王冬平,李善如,张敏,李升团,郑亚萍,耿志贤,李润芳;三种小鼠血液生理生化正常值的测定[J];实验动物科学与管理;2000年02期
8 王冬平,江其辉,耿志贤,李善如,刘宝兴,曾毅芳;AMS/5近交系小鼠的临床生理生化正常值的测定[J];实验动物科学与管理;1995年03期
9 曹晓芝,孙成春,王景祥;68例肾移植病人用环孢素及硫唑嘌呤出现肝损害[J];新药与临床;1997年04期
10 周燕萍;肾移植患者的免疫抑制治疗药物[J];中国药房;2002年10期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张小榕;器官冻存与移植排斥反应[J];国外医学.免疫学分册;2000年02期
2 夏家红,黄毅,刘成硅,张凯伦,杨辰垣;白介素4单克隆抗体对心脏移植排斥反应中细胞因子表达的影响[J];同济医科大学学报;2001年04期
3 宋维亮,李纪鹏,施海,王为忠,李孟彬;FK506对大鼠小肠移植排斥反应bcl-2/bax表达及预后的影响[J];世界华人消化杂志;2005年07期
4 封光华;张喜平;朱玮;蔡阳;金慧成;贺冠海;罗中尧;叶静;刘坚;贾忠;方欣;;小肠移植患者可溶性白介素2受体的早期变化(附一例报道)[J];胃肠病学和肝病学杂志;2006年01期
5 严蕊琳;谢永红;;胰岛移植后血管重建的实验进展[J];嘉兴学院学报;2009年06期
6 张磊;孙万邦;;Th1/Th2型细胞因子与移植排斥及免疫耐受[J];医学综述;2010年04期
7 Faulk WP ,李跃;肾移植的止血与纤溶[J];国际输血及血液学杂志;1989年06期
8 沈关心;移植排斥反应的免疫生物学及其药理学调控[J];微生物学免疫学进展;1992年03期
9 崔云庆;;新免疫抑制剂FK-506抑制异种间脑移植排斥反应的效果[J];国际神经病学神经外科学杂志;1992年04期
10 汤少明;罗少军;颜大胜;;利福平对小鼠同种异体半心移植存活时间的影响[J];中国现代应用药学;1993年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 连建安;吴育连;谢秋萍;;泛素-蛋白酶体抑制剂DPBA在胰岛移植排斥反应中的应用[A];2005年浙江省器官移植学术会议论文汇编[C];2005年
2 于倩;闫洁;翁秀芳;梁智辉;孙伟;段红霞;宋银红;吴雄文;;针对HLA-A2转基因小鼠的皮肤移植排斥反应更接近急性排斥反应[A];第六届全国免疫学学术大会论文集[C];2008年
3 周建生;刘岗;胡汝麒;潘功平;刘振华;马强;肖玉周;周新社;;冷冻保存对带血管异体关节移植排斥反应的影响实验研究[A];西部大开发 科教先行与可持续发展——中国科协2000年学术年会文集[C];2000年
4 郑善銮;;外周造血干细胞检测对移植排斥反应诊断的临床意义[A];第九届西北五省(区)检验医学学术会议论文汇编[C];2005年
5 龚非力;;固有免疫与移植排斥反应[A];中国免疫学会第五届全国代表大会暨学术会议论文摘要[C];2006年
6 赵雄飞;陈渝;赵阳兵;徐小珂;;下调人类细胞HLA-Ⅰ类抗原表达的初步研究[A];中华医学会第五次全国烧伤外科学术会议论文汇编[C];1997年
7 郑善銮;郝晓柯;;器官移植受者外周造血干细胞变化及其临床意义[A];第十届全军检验医学学术会议论文汇编[C];2005年
8 郑宗仙;徐红霞;;二重滤过血浆置换的观察及护理[A];中华医学会第11届全国内科学术会议论文汇编[C];2007年
9 左建平;李援朝;杨以阜;唐炜;周茹;;新型免疫抑制剂(5R)-5-羟基雷公藤内酯醇(LLDT-8)的作用机理研究[A];第五届全国雷公藤学术会议论文汇编[C];2008年
10 谢海洋;宋朋红;贾长库;;非清髓性供体骨髓输注减轻同种肝移植排斥反应的发生[A];2004年浙江省外科学学术年会论文汇编[C];2004年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 本报记者  赖强;“中国籍”单抗新药集体上阵[N];医药经济报;2007年
2 本报特约撰稿人 蔡德山;重量级单抗八方对阵[N];医药经济报;2006年
3 葛进;日开发抑制肾移植排斥反应新方法[N];科技日报;2008年
4 张国清;白细胞抗原配型新策略研究获奖[N];健康报;2008年
5 石军;辉瑞自救[N];医药经济报;2008年
6 崔大涛;闯器官移植难关 克HLA配型难题[N];中国医药报;2005年
7 ;免疫抑制剂的临床应用现状[N];中国医药报;2004年
8 张国清杨六香;造血干细胞及器官移植配型研究获突破[N];中国医药报;2008年
9 记者 时骏;中医博士在美国出了成果[N];健康报;2001年
10 张荔子;抗体药物走近我们[N];健康报;2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 周玉侠;急性移植排斥反应过程中MHC-I表达变化的实验研究与临床应用[D];山东大学;2011年
2 乔海泉;大鼠全胰十二指肠肾脏联合移植的实验研究[D];中国协和医科大学;1996年
3 李川;吲哚胺2,3-双加氧酶抑制小鼠心脏移植排斥反应作用机制的研究[D];天津医科大学;2013年
4 张根成;异种心脏移植排斥反应机理及抗补体单克隆抗体、环胞霉素、环磷酰胺联合应用抑制异种排斥反应的实验研究[D];中国协和医科大学;2002年
5 戴红;PD-1信号通路参与aaDC诱导小鼠皮肤移植耐受的机制研究[D];华中科技大学;2009年
6 陈家军;Toll样受体信号途径在心脏移植排斥反应中的作用[D];华中科技大学;2007年
7 蔡莉;树突状细胞表型和功能的体外研究及其在小鼠同种异体角膜移植排斥反应中的免疫调节作用[D];第四军医大学;2002年
8 刘沉涛;骨髓间充质干细胞向神经细胞诱导分化中免疫性发育的实验研究[D];中南大学;2007年
9 蒋泽生;供体特异性体内细胞毒性试验方法的建立及其在移植排斥监测中的应用[D];第一军医大学;2007年
10 张吉凤;IL-2Rα模拟肽的筛选及其抑制小鼠皮肤移植排斥反应的研究[D];吉林大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 黄华;BisⅧ对大鼠心脏移植排斥反应的抑制作用[D];华中科技大学;2011年
2 温琼娜;重组hIL-10抗家兔皮肤移植排斥反应及其T淋巴细胞亚群的变化[D];遵义医学院;2010年
3 张磊;重组hIL-10抗家兔移植排斥反应及其对Th1/Th2类细胞因子的影响[D];遵义医学院;2010年
4 甘树杰;趋化因子Mig、IP10、I-TAC及受体CXCR3在肝移植后急性排斥反应中的表达及意义[D];第二军医大学;2006年
5 李阳飞;重组hIL-10抗家兔皮肤移植排斥反应及其对IL-2、IFN-γ、GCs、T细胞凋亡的影响[D];遵义医学院;2011年
6 祝先进;趋化因子I-TAC在移植排斥中免疫学效应的体外研究[D];福建医科大学;2006年
7 叶志坚;大鼠原位肝脏移植模型的建立和改良以及不同品系组合的大鼠肝移植排斥反应的比较[D];厦门大学;2009年
8 徐岩泽;家兔血管内皮细胞替代自体角膜内皮细胞的实验研究[D];昆明医学院;2007年
9 宋磊;RNAi抑制大鼠骨髓源树突状细胞MHC-Ⅱ表达的研究[D];天津医科大学;2007年
10 张国云;蛋白组学技术筛选大鼠小肠移植排斥反应相关蛋白的初步研究[D];重庆医科大学;2008年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026