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《山东大学》 2009年
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糖尿病大鼠早期内皮功能障碍与oxLDL/LOX-1和NF-κB信号通路的关系及其干预研究

王立俊  
【摘要】: 研究背景和目的: 近年来研究证实血管内皮细胞(Vascular endothelial cell,VEC)损伤及内皮功能障碍(endothelial dysfunction,ED)是启动动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)发生的早期事件,故研究内皮细胞功能及代谢的变化对探讨AS的发病机制有重要意义。而随着对AS自然病程认识的深入,已经明确VEC的完整性和功能性损害可始于儿童期,AS是一种发生于青少年、发病于成人阶段的慢性渐进性损害过程。儿童期糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)绝大多数属于胰岛素依赖型糖尿病(Insulin-DependentDiabetes Mellitus,IDDM),其发病早、病程长,远期并发症尤其是糖尿病血管病变对成人期的危害,已引起人们的广泛关注。其中,糖尿病大血管病变是患者致死、致残的主要原因,其病理实质是血管AS。同样,糖尿病儿童血管内皮功能障碍亦是启动AS的早期关键环节,其血管内皮损伤和功能障碍尚属可逆性病理改变。所以,早期检测、早期干预血管内皮功能障碍对于预防糖尿病血管病变的发生、改善青少年糖尿病病人生活质量至关重要。 近年来研究证实,高血糖造成的病理损害主要是通过诱导胞内氧化应激导致。糖尿病病理状态下,氧化应激过强,机体和血管局部抗氧化能力的降低是糖尿病血管内皮功能障碍的主要原因。作为氧化应激的重要产物,氧化低密度脂蛋白(Oxidizedlow-density lipoprotein,oxLDL)被认为是诱发血管内皮功能紊乱的一个关键因子。内皮细胞摄取oxLDL后,oxLDL的脂质成份可以通过降低血管舒张功能、诱导血栓形成和炎症反应等损伤VEC的功能。Sawamura研究证实,oxLDL的内皮毒性作用主要是通过其特异性内皮细胞表面受体-植物血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1(Lectin-likeOxLDL receptor-1,LOX-1)介导。OxLDL通过与LOX-1的结合,可以激活核转录因子(Nuclear Factor,NF)-κB,在转录水平上诱导内皮细胞间粘附分子1(intercellularadhesion molecule-1,ICAM-1)、血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesionmolecule-1,VCAM-1)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)等的表达,趋化粒细胞、单核巨噬细胞粘附于内皮,影响内皮源性一氧化氮(Nitric oxide,NO)的生成和利用,使内皮依赖的血管舒张功能受损,启动AS过程。既往已有研究证实LOX-1在高脂喂养AS兔中的表达和重要作用;而对1型糖尿病早期oxLDL/LOX-1在血管内皮功能障碍中的表达和作用,国内外研究甚少。 LOX-1是一种在内皮细胞上表达的单链跨膜蛋白,在结构上属于C型血凝素家族,其基因的5`区域含有一个NF-κB样的序列及结合位点。生理情况下,LOX-1在内皮细胞的表达量极少,研究证实oxLDL及其他氧化应激产物均可诱导内皮细胞LOX-1的表达。而NF-κB通路是一个重要的氧化应激信号转导途径,体外证实其在oxLDL/LOX-1诱导的内皮损伤中发挥重要作用。体外研究还证实,内皮细胞LOX-1的表达被其自身配基oxLDL浓度依赖性诱导,抗LOX-1抗体和抗氧化剂能阻断oxLDL的这种诱导作用。而且,近几年在体实验亦发现诸如他汀类、ACEI类等药物均可不同程度的实现对oxLDL/LOX-1体系的调控进而产生抗AS作用,这种调控作用是依赖其胞内抗氧化特性,而非本身的降脂、降压作用。这些结果证实oxLDL/LOX-1系统的调控为一氧化还原敏感模式,这为深入研究某些疾病的发病机制及药物治疗提供了锲机。 在AS病变的发生发展中,发生于儿童与青少年期脂质条纹形成之前的病变包括内皮功能障碍,是一可逆的过程,早期干预可逆转其向纤维斑块甚或粥样硬化斑块的进展,而适宜干预措施的制定重点在于考察其有效性和安全性。临床上对1型糖尿病仍以胰岛素控制血糖为基本治疗;同时近年来,抗氧化治疗成为改善糖尿病病情、减少糖尿病并发症发生的又一个热点。牛磺酸(taurine,TAU)又名2-氨基乙磺酸,是内源性抗氧化系统的重要组成部分,在兴奋性较高组织如神经、肌肉、晶状体、肾小球及心血管组织含量最丰富,具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、调节渗透压及钙离子平衡等多种生理作用。近年来研究证实在1型糖尿病患者或动物模型,血浆及局部组织中牛磺酸水平显著下降,饮食中添加牛磺酸治疗对糖尿病心肌病、周围神经病变及视网膜病变等的改善具有促进作用。而体外研究亦表明牛磺酸对内皮细胞功能具有保护作用,但这些作用的具体分子机制尚不清楚。作为一种内源性抗氧化剂,在体情况下牛磺酸对于糖尿病早期oxLDL/LOX-1系统和血管内皮功能障碍的干预作用及其可能的机制值得研究。 本研究以链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导1型糖尿病大鼠模型,在造模成功后即给予牛磺酸干预,并同胰岛素治疗做比较,通过在体直接检测糖尿病大鼠早期血管内皮的超微结构改变和功能状态改变,同时从分子生物学水平检测循环中或主动脉血管内皮oxLDL、LOX-1、NF-κBp65及ICAM-1的表达水平,初步探讨oxLDL/LOX-1系统及NF-κB信号通路在糖尿病早期血管内皮功能障碍中的作用,以及牛磺酸对糖尿病血管内皮的保护作用与可能机制。 研究方法: 1.实验模型的建立及分组:选用8周龄SPF级雄性Wistar大鼠65只,体重180~200g,随机取出16只作为正常对照组(NC组),其余给予一次性腹腔注射STZ 60mg/kg诱导1型糖尿病模型,注射STZ 72h后尾静脉取血检测血糖≥16.7mmol/L、尿糖+++以上者表示造模成功。从造模成功大鼠中随机取40只分为3组:糖尿病未干预组(DM组,n=20),胰岛素治疗组(In组,n=10),牛磺酸干预组(TAU组,n=10)。于造模成功后第二天开始,胰岛素治疗组每天下午5点给予颈背部皮下注射一次超长效胰岛素来得时(甘精胰岛素锌)3~10u,次晨9点左右检测血糖,根据血糖结果调整胰岛素用量,使非空腹血糖控制在3.9~10mmol/L;牛磺酸干预组每日饮用水中添加1%牛磺酸。整个实验期间所有大鼠均喂标准饲料,自由饮水。NC、DM组于实验2周末、6周末,各干预组于6周末分别随机处死8只大鼠取材和检测。 2.检测指标及方法 ①体重和血糖:每周测量一次体重和空腹血糖,血糖采用One TouchⅡ血糖仪检测。 ②外周血指标的检测:外周血甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)水平采用全自动生化分析仪检测;血清可溶性ICAM-1(sICAM-1)、oxLDL水平采用Elisa方法检测;血清NO水平采用硝酸还原酶比色法检测;血浆内皮素(endothelin,ET)含量采用放射免疫法检测。 ③离体胸主脉环内皮依赖性血管舒张反应:大鼠处死取血后,立即游离胸主动脉,剪取最上段约3~5mm主动脉环检测不同浓度乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)(1nM~100μM)诱导的内皮依赖性血管舒张反应,计算并绘制log Ach浓度依赖的血管舒张曲线,Rmax代表Ach诱导的血管环舒张最大百分比,直线回归方程计算EC50(血管环达到50%最大舒张时所需Ach浓度)。 ④血管内皮超微结构观察:胸主动脉组织依次经戊二醛、锇酸固定、脱水、包埋,甲苯胺兰超薄切片后行透射电镜铀—铅双重染色,观察主动脉血管内皮细胞超微结构的改变。 ⑤主动脉壁LOX-1、NF-κBp65、ICAM-1蛋白的组织表达:冰冻切片免疫荧光染色法定性检测胸主动脉血管壁LOX-1蛋白的表达;石蜡切片免疫组化SP法检测胸主动脉血管壁NF-κBp65、ICAM-1蛋白的表达。 ⑥Western blot方法定量分析LOX-1、NF-κBp65在主动脉壁的蛋白含量:提取主动脉组织标本的蛋白质样品,经变性、电泳、转膜及封闭后,先后加入稀释的LOX-1、NF-κBp65一抗及辣根过氧化物酶标记的二抗室温孵育,经ECL显影、凝胶成像分析系统扫描蛋白条带进行光密度分析。以β-actin作为内参,以目的蛋白/β-actin蛋白条带吸光度值作为蛋白表达强度。 ⑦逆转录—聚合酶链反应(reverse transcription-polymerase chain reaction,RT-PCR)定量检测LOX-1、NF-κBp65、ICAM-1 mRNA在主动脉血管壁的表达水平:提取各组主动脉总RNA,将mRNA逆转录成cDNA后行PCR扩增。PCR产物经琼脂糖凝胶电泳、成像分析。分别以LOX-1,NF-κBp65,ICAM-1与β-actin扩增条带吸光度比值作为其mRNA表达强度。 3.统计分析:采用SPSS 11.0统计软件包,统计资料用(?)±s描述,组间数据分析之前先进行方差齐性检验,方差齐性指标进行单因素方差分析(one-way ANOVA)及两两比较Q检验,方差不齐的指标进行独立样本秩和检验及两两比较;部分变量间相关性分析采用Person相关性分析与Partial相关分析(控制干扰因素后进行相关分析)。P<0.05认为差异有统计学意义。 研究结果: 1.一般情况及体重、血糖的变化:整个实验期间,DM组大鼠死亡一只,死亡原因考虑为高血糖衰竭和严重感染。与正常对照组比较,所有糖尿病大鼠血糖明显升高,并一直维持于高水平状态,且体重增长缓慢,明显低于正常对照组大鼠(P均<0.01);胰岛素治疗组大鼠血糖控制理想,体重增长理想,同正常对照组比较差异不明显;牛磺酸干预对糖尿病大鼠体重、血糖无明显改善。 2.血脂水平的变化:同正常对照组比较,糖尿病组大鼠2周时血脂变化不明显,6周时出现血TC、TG、LDL的明显升高(P均<0.01);胰岛素治疗组血脂指标明显改善,TC、TG、LDL降至正常水平(同正常对照组比较,P>0.05),牛磺酸干预组大鼠TC、TG水平明显下降(同糖尿病组比较,P均<0.01),但与正常对照组比较仍有差异(P<0.05) 3.外周血oxLDL、NO、ET及sICAM-1水平的变化:糖尿病组2周时,大鼠血清oxLDL、NO和血浆ET水平出现升高(P均<0.05),6周时血清oxLDL、sICAM-1及血浆ET水平明显升高,同时伴随着血清NO水平及NO/ET值的明显降低,同正常对照组比较差异均有统计学意义(P均<0.01);同糖尿病组比较,胰岛素治疗组和牛磺酸干预组血清oxLDL水平明显降低(P均<0.01),但与正常对照组比较仍有差异(P均<0.05)。 4.胸主动脉血管内皮细胞超微结构的变化:正常大鼠主动脉内膜表面平整,内皮细胞扁平状,排列规则,细胞器形态数量正常,胞核规则;糖尿病2周时,内皮超微结构变化不明显,6周时内皮超微结构变化明显,出现内皮细胞肿胀、部分脱落,基底板部分断裂,内皮细胞微绒毛消失、线粒体嵴突模糊,高尔基体、内质网肿胀、核周池扩张、核皱缩变形等改变。 5.离体血管Ach诱导的内皮依赖性舒张反应的变化:糖尿病组大鼠2周时,主动脉环对Ach诱导的内皮依赖性血管舒张反应迟钝,EC50大于正常对照组(P<0.05),而最大舒张百分比Rmax变化不明显;6周时DM组Ach诱导的离体胸主动脉环内皮依赖性血管舒张功能明显受损,EC50升高,Rmax明显降低(P均<0.01);与糖尿病组相比,胰岛素治疗组和牛磺酸干预组内皮依赖性血管舒张功能损伤明显减轻,EC50降低,Rmax升高(P均<0.01),其中胰岛素组改善最明显,EC50能恢复到正常组水平(P>0.05)。 6.主动脉血管壁LOX-1蛋白的表达: 6.1免疫荧光染色法定性检测主动脉血管壁LOX-1蛋白的组织表达:正常对照组及糖尿病2周时大鼠主动脉血管壁基本未见或极少LOX-1蛋白的阳性表达(亮绿色荧光染色),而6周时糖尿病大鼠主动脉内皮层可见明显的亮绿色荧光染色信号;胰岛素和牛磺酸干预组大鼠主动脉内皮层的亮绿色荧光染色信号均明显减弱减少。 6.2 Western Blot定量分析主动脉血管壁LOX-1蛋白表达量:ECL显影结果及以β-actin蛋白表达为参照,图像系统定量分析结果显示,各组腹主动脉壁LOX-1在蛋白水平上均有表达,正常对照组和糖尿病2周时LOX-1蛋白表达水平极低,而糖尿病6周时LOX-1蛋白表达水平明显高于正常对照组(P<0.01);胰岛素、牛磺酸干预组LOX-1蛋白表达水平明显降低,同糖尿病组比较差异明显(P均<0.01),其中胰岛素组LOX-1蛋白水平下降最明显,但与正常对照组比较仍有差异(P<0.05)。 7.主动脉血管壁NF-κBp65蛋白的表达: 7.1免疫组织化学SP法检测NF-κBp65蛋白的组织表达:NF-κBp65在所有大鼠主动脉血管内皮层及肌层均有阳性表达,正常对照组和2周时糖尿病组表达很弱,仅极少内皮和平滑肌细胞浆内有稀疏淡染棕黄色染色颗粒;6周时糖尿病大鼠主动脉血管内皮及平滑肌细胞内均可见有密集的棕黄色阳性染色颗粒,内皮层细胞核内亦出现棕色阳性染色颗粒;胰岛素治疗组和牛磺酸干预组内皮层及平滑肌细胞均着色较浅,细胞核内阳性表达信号亦明显减弱减少。 7.2 Western Blot定量分析胸主动脉血管壁NF-κBp65蛋白的表达水平:显影结果及图像系统定量分析显示,各组胸主动脉壁NF-κBp65蛋白均有表达,正常对照组和糖尿病2周时蛋白条带显影很弱,蛋白表达水平很低;糖尿病6周时蛋白条带显影较强,蛋白表达水平明显高于正常对照组(P<0.01);胰岛素治疗、牛磺酸干预组NF-κBp65蛋白表达水平明显降低,同糖尿病组比较差异有统计学意义(P均<0.01),其中胰岛素治疗组NF-κBp65蛋白表达水平降至接近正常水平(同NC组比较,P>0.05)。 8.胸主动脉血管壁ICAM-1蛋白的表达水平 免疫组织化学SP法检测ICAM-1蛋白在主动脉壁的表达部位,计算机图像分析系统计算内皮细胞阳性染色平均积分光密度值作为ICAM-1蛋白表达水平显示:ICAM-1主要表达于大鼠胸主动脉血管内皮层细胞。正常对照组和2周时DM组ICAM-1蛋白阳性表达极少,只有少数内皮细胞胞浆内有淡染的颗粒;DM组内皮层可见连续、浓染棕色颗粒,ICAM-1蛋白表达水平明显高于正常对照组大鼠(P<0.01);胰岛素和牛磺酸干预组,内皮细胞ICAM-1蛋白阳性表达明显减弱,同糖尿病组比较差异有统计学意义(P均<0.01),胰岛素治疗组ICAM-1蛋白表达水平降低最明显,但与正常对照组比较仍有差异(P<0.05)。 9.RT-PCR定量检测主动脉血管壁LOX-1,NF-κBp65,ICAM-1 mRNA表达水平:正常对照组和2周时糖尿病大鼠胸主动脉血管壁LOX-1,NF-κBp65,ICAM-1 mRNA表达极微弱;6周时,糖尿病组LOX-1,NF-κBp65,ICAM-1 mRNA表达明显增强,表达水平明显高于正常对照组(P均<0.01);同糖尿病组比较,胰岛素和牛磺酸干预组LOX-1,NF-κBp65,ICAM-1 mRNA在主动脉壁的表达均明显受抑制(P均<0.01),其中胰岛素组抑制作用最明显,NF-κBp65,ICAM-1 mRNA与正常对照组比较无显著差异(P均>0.05)。 10.相关性分析:糖尿病大鼠血清oxLDL与NO水平、Rmax、NO/ET比值负相关,与血浆ET、血清sICAM-1水平正相关;主动脉内皮最大舒张Rmax与ET、oxLDL、sICAM-1水平负相关,与NO、NO/ET正相关,二者均与血糖水平无明显相关性。控制体重和血脂干扰行Partial相关分析显示,以上相关性仍具有统计学意义。同时,主动脉血管壁LOX-1mRNA表达水平与血清oxLDL水平及血管壁NF-κBp65和ICAM-1mRNA表达水平亦显著正相关,与Rmax负相关。 研究结论: 1.糖尿病早期即可出现血管内皮功能及超微结构损伤,内皮依赖性血管舒张反应是最直接最敏感的内皮功能损伤检测指标;外周血NO、ET、NO/ET和sICAM-1水平可作为筛查内皮功能障碍的早期间接指标。 2.糖尿病早期存在过强的LDL氧化修饰,oxLDL是诱导糖尿病早期血管内皮功能障碍的独立危险因子;外周血oxLDL水平可作为糖尿病血管内皮功能障碍的早期预测指标。 3.糖尿病早期血管内皮功能损伤,同步发生了主动脉血管壁LOX-1蛋白和基因表达上调,且与血清oxLDL水平密切相关,表明oxLDL与LOX-1相互作用介导血管内皮损伤,oxLDL/LOX-1系统是诱导糖尿病早期血管内皮功能障碍的重要分子因素。 4.糖尿病早期主动脉壁NF-κBp65表达明显增强,并伴有明显核转位,且其基因表达与LOX-1,ICAM-1mRNA表达正相关,提示糖尿病大鼠早期主动脉壁NF-κB激活,NF-κB信号通路活化诱导内皮黏附因子ICAM-1表达参与了oxLDL/LOX-1诱导的内皮损伤过程。 5.胰岛素严格控制血糖对糖尿病早期内环境紊乱和血管内皮功能障碍有不同程度的缓解,对LDL的氧化修饰及LOX-1的表达亦有明显阻抑作用,但胰岛素治疗并未能完全阻滞早期糖尿病血管内皮功能障碍的发生。 6.牛磺酸早期干预虽不能控制血糖,但可缓解oxLDL/LOX-1诱导的糖尿病早期血管内皮功能障碍,其内皮保护作用可能与其抗氧化、抗炎特性阻断LDL的氧化修饰、抑制oxLDL/LOX-1及NF-κB活化、下调ICAM-1的内皮表达有关。 创新和意义: 1.在体直接、动态地观察了1型糖尿病早期血管内皮功能障碍的发生与外周血oxLDL及内皮源性舒缩因子、黏附分子指标的变化,并通过相关分析和偏相关分析发现oxLDL与糖尿病早期血管内皮功能障碍的密切关系,为临床发现及早期预测糖尿病血管病变的发生提供参考依据。 2.首次在体证实糖尿病早期主动脉血管壁同步出现LOX-1、NF-κB、ICAM-1蛋白和基因的过度表达,相关分析证实LOX-1mRNA表达水平与外周血oxLDL水平、内皮依赖性血管舒张功能、NF-κB和ICAM-1mRNA表达密切相关。提示oxLDL/LOX-1系统的表达是诱导糖尿病血管内皮功能障碍的早期关键分子事件,NF-κB信号通路活化参与了oxLDL/LOX-1介导的内皮损伤过程,早期干预和调控oxLDL/LOX-1、NF-κB的表达及活化,阻断其相互协同作用为临床早期干预糖尿病血管AS的发生提供了重要线索。 3.首次对比研究发现在糖尿病早期药物干预中,牛磺酸早期干预虽不能有效控制血糖,但能同胰岛素一样明显减轻糖尿病血管内皮功能的损伤,并同步出现外周血oxLDL水平及组织LOX-1、NF-κB、ICAM-1蛋白和基因表达水平的降低,提示牛磺酸的血管内皮保护作用与其抗氧化和抗炎作用有关,在糖尿病血管病变的早期防治中,牛磺酸不失为一很好的药物选择。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R587.2

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3 董巍;陶剑虹;;冠心病心绞痛患者血清抗oxLDL抗体的测定水平[J];医学检验与临床;2006年05期
4 肖林林;朱华庆;程筱雯;江志奎;左莉;周青;桂淑玉;汪渊;;褪黑素通过p38/MAPK信号通路调控oxLDL诱导的人脐静脉内皮细胞MLCK的表达[J];安徽医科大学学报;2008年01期
5 刘伟;朱自强;祖淑玉;朱广瑾;;肾上腺髓质素对oxLDL诱导的HUVECs组织因子及其抑制物表达的干预作用[J];中国病理生理杂志;2006年01期
6 谢湘竹;赵水平;于碧莲;钟巧青;;L-4F对oxLDL刺激下脂肪细胞表达单核细胞趋化蛋白-1的影响[J];第三军医大学学报;2012年10期
7 王宁;刘彦虹;;oxLDL/β_2GPⅠ复合物与自身免疫背景下AS的关系[J];免疫学杂志;2013年02期
8 李瑞花;宋光耀;刘俊江;;FFA、oxLDL-C与2型糖尿病视网膜病变的相关性研究[J];中国糖尿病杂志;2008年04期
9 谢湘竹;赵水平;于碧莲;钟巧青;;HDL和阿托伐他汀对oxLDL刺激下脂肪细胞炎症反应的影响[J];中国循证心血管医学杂志;2012年03期
10 何进宇,陈春晖,伍雪英,刘凌,雷放鸣,孙光渝,周卫东;LP(a)、oxLDL与脑血管疾病关系的对照研究[J];华西医学;2000年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 Ding Yiling;Deng Yali;;The Expression of LOX-1、oxLDL in the peripheral blood in Pre-eclampsia[A];中华医学会第十次全国妇产科学术会议产科会场(产科学组、妊高症学组)论文汇编[C];2012年
2 ;The Expression of Myosin Light Chain Kinase in oxLDL-treated HUVECs is Regulated by the Melatonin through the pathway of ERK/MAPK[A];华东六省一市生物化学与分子生物学会2009年学术交流会论文摘要汇编[C];2009年
3 李玫;吴宗贵;张国元;刘莉;曹阳;;oxLDL对单核细胞与内皮细胞粘附的影响及其作用机制[A];第一届全国中西医结合心血管病中青年医师论坛论文汇编[C];2008年
4 吴凡;屈伸;;oxLDL及炎性因子对ABCA1功能和表达的影响及相关信号转导机制的探讨[A];湖北省暨武汉生物化学与分子生物学学会第八届会员代表大会和第十五次学术年会论文摘要汇编[C];2004年
5 ;Effects of SOCS1 on proliferation induced by oxLDL in vascular smooth muscle cells[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
6 ;MicroRNA profiling identifies miR-146a and miR-29a and their target genes CD40L and LPL in the regulation of oxLDL-treated dendritic cell maturation,inflammatory response and lipid uptake[A];第十三次全国心血管病学术会议论文集[C];2011年
7 李宏霞;孔凡娟;白淑芝;赫文;邢文静;席玉慧;李鸿珠;田野;徐长庆;;钙敏感受体参与oxLDL诱导的大鼠血管平滑肌细胞MMP-2产生[A];第八届海峡两岸心血管科学研讨会论文集[C];2011年
8 孙少卫;朱炳阳;高治平;廖端芳;;Caveolae和Caveolin-1介导ox-LDL的摄取及跨内皮转运[A];第六届海峡两岸心血管科学研讨会论文摘要集[C];2007年
9 Ke Yang;Xiao Qun Wang;Lin Lu;Qiu Jing Chen;Wei Feng Shen;;MiR-146a inhibits oxidized low-density lipoprotein-induced lipid accumulation and inflammatory response via targeting toll-like receptor 4[A];中华医学会第十五次全国心血管病学大会论文汇编[C];2013年
10 史君;王静;;PPARδ特异性激动剂GW501516对oxLDL诱导的内皮细胞MMP-2表达的影响[A];中国生理学会第九届全国青年生理学工作者学术会议论文摘要[C];2011年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王燕;oxLDL与动脉粥样硬化的相关性研究-oxLDL与动脉粥样硬化关系的临床观察研究—体外阻断oxLDL对内皮细胞损伤的实验研究[D];山东大学;2009年
2 郑华;oxLDL介导的特异性免疫应答影响动脉粥样硬化斑块稳定性的研究[D];第一军医大学;2004年
3 徐海珊;植物雌激素α-玉米赤霉醇对oxLDL诱导人血管内皮细胞ET-1基因表达的影响[D];中国协和医科大学;2005年
4 王莉;oxLDL诱导小鼠足细胞脂质蓄积和CXCL16表达以及辛伐他汀干预的研究[D];山东大学;2014年
5 钟禹成;经鼻腔给予oxLDL诱导免疫耐受在ApoE~(-/-)小鼠动脉粥样硬化发病中作用机制研究[D];华中科技大学;2012年
6 王立俊;糖尿病大鼠早期内皮功能障碍与oxLDL/LOX-1和NF-κB信号通路的关系及其干预研究[D];山东大学;2009年
7 陈婷;microRNA-155调控oxLDL刺激树突细胞参与动脉粥样硬化免疫炎症反应的作用及机制[D];浙江大学;2013年
8 孟涛;oxLDL和其受体LOX-1诱导滋养细胞凋亡及与子痫前期发病关系的研究[D];中国医科大学;2007年
9 吴永港;P38信号通路在氧化性低密度脂蛋白导致内皮祖细胞数量及功能改变方面的作用[D];中南大学;2009年
10 卢成志;中国人PON1活性及其L/M55基因多态性和oxLDL水平与伴高血糖的冠心病患者冠脉病变关系的研究[D];四川大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 任重;硫化氢对oxLDL诱导的人脐静脉内皮细胞凋亡的影响及其机制研究[D];南华大学;2008年
2 孙莺;oxLDL的酶联免疫诊断试剂盒的制备[D];兰州大学;2006年
3 崔佳;oxLDL与食管癌的关联及机理探讨[D];济南大学;2011年
4 胡恒境;硫化氢对oxLDL诱导巨噬细胞Lp-PLA_2表达的影响[D];南华大学;2013年
5 陈瑜;oxLDL的胶体金免疫层析试纸条的制备[D];兰州大学;2008年
6 李媛彬;oxLDL干扰HUVECs的DSG1和DSC2表达并增加单层内皮细胞对LDL的通透性[D];南华大学;2010年
7 闫洁;慢性缺氧和高脂饮食影响兔血浆中oxLDL和Lp-PLA_2表达及促动脉粥样硬化形成[D];内蒙古科技大学包头医学院;2011年
8 唐庆贺;人体冠状动脉粥样硬化斑块中oxLDL、ABCA1、细胞调亡及血管新生与斑块稳定性关系的病理学研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2004年
9 尹凯;氨氯地平对oxLDL诱导HUVEC-12细胞株CD40表达的影响及其机制[D];南华大学;2008年
10 武春艳;PCSK9 siRNA经线粒体途径抑制oxLDL诱导的HUVECs凋亡[D];南华大学;2010年
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