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链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠早期胃排空与Ghrelin和Obestatin关系的研究

武军  
【摘要】: 研究背景 糖尿病是因为胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷所引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病的患病率在逐年增加,由于糖尿病的高患病率和高致残率,不仅影响患者的生产能力和生活质量,加上高昂的医疗费用,造成严重的社会问题和经济问题,成为威胁人类健康的全球性卫生问题。因此,加强对糖尿病的研究具有重要的意义。 近年来,糖尿病与胃肠道特别是胃排空之间的关系越来越受到重视,一方面胃排空的速度会影响到餐后血糖的高低;另一方面,胃肠道可以分泌多种激素,参与血糖调节。 众所周知,糖尿病病人存在胃排空减慢即胃轻瘫。但胃轻瘫是一种相对少见的糖尿病并发症,多发生在糖尿病病程的后期,其发生机制认为主要与糖尿病自主神经病变有关,然而越来越多的研究发现,在糖尿病的早期,包括无自主神经病变的1型糖尿病病人和2型糖尿病病人,也包括STZ诱导的糖尿病大鼠早期和自发性糖尿病BB大鼠,存在胃排空加快。虽然人们对糖尿病胃轻瘫给予许多关注,并对其机制进行了比较深入的研究,但对糖尿病早期出现的胃排空加快的机制研究很少。 Ghrelin是1999年由Kojima等在大鼠胃组织中分离出的一种由28个氨基酸残基组成的活性多肽,是生长激素促分泌剂受体(GHSR)的内源性配体。Ghrelin主要由胃底部黏膜泌酸腺X/A样细胞合成并分泌入血,血液中的ghrelin主要来自胃。除了胃以外,在肠道、胰腺、垂体以及下丘脑等器官中也发现ghrelin内存在。Ghrelin可以促进生长激素(GH)分泌,增强食欲,减少脂肪利用、增加胃酸分泌、促进胃肠动力,增加体重等。研究证实,ghrelin可以促进大鼠和人的液体和固体排空。在正常大鼠和人中,空腹时血ghrelin水平明显升高,进食后血ghrelin水平明显下降并持续,在肥胖和初发1型糖尿病病人,进食后血ghrelin水平无明显下降,在STZ诱导的糖尿病大鼠中,空腹和进食后血ghrelin水平均明显高于正常大鼠。有研究发现,STZ诱导的糖尿病大鼠早期,胃组织合成ghrelin增加,释放入血增加导致高ghrelin血症,在基于以上研究,我们推测ghrelin是否在糖尿病早期的胃排空加快中起作用值得进一步研究,在这方面的研究很少。 Obestatin是由Zhang等在2005年从大鼠胃组织中分离出来的一种由23个氨基酸残基组成的Ghrelin相关肽。它与ghrelin来源于同一前体蛋白,Obestatin来源于proghrelin的C末端,而ghrelin来源于proghrelin的N末端。Obestatin被认为是GPR39的内源性配体。尽管来源于同一前体蛋白,但研究发现obestatin的一些生物学功能与ghrelin相反,如obestatin可以减少食物摄入,降低体重的增加,抑制胃排空,抑制空肠肌肉的收缩等,但研究结果也存在争议。因此,Obestatin的确切生物学功能需要进一步研究。Obestatin在STZ诱导的糖尿病大鼠早期的胃排空中所起作用的研究尚未见报道。 目的:本研究通过利用STZ腹腔注射建立胰岛素缺乏糖尿病大鼠模型,并同时给予外源性补充胰岛素治疗,观察治疗前后STZ诱导的糖尿病大鼠早期液体胃排空的变化,同时观察治疗前后血糖、胰岛素、血浆ghrelin和obestatin水平、胃底粘膜中ghrelin和obestatin的表达以及ghrelin mRNA在胃底表达情况、下丘脑ghrelin、obestatin水平及受体mRNA表达的变化,研究STZ诱导的糖尿病大鼠早期液体胃排空与ghrelin和obestatin的关系,并探讨其中的机制。 方法:40只Wistar大鼠随机分为正常对照组(NC组)、糖尿病组(DM组)、低剂量胰岛素干预组(LD组)、高剂量胰岛素干预组(HD组)。DM组、LD组和HD组大鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ) (50mg/kg体重)制备糖尿病大鼠模型,LD组和HD组分别给以中性胰岛素4单位和8单位皮下注射,于注射STZ后2周后用甲基纤维素-酚红溶液灌胃法测定液体胃排空,腹主动脉取血并留取胃底组织和下丘脑组织,用酶免法测定血浆和下丘脑ghrelin和obestatin水平,用免疫组化检测大鼠胃底Ghrelin和obestatin的积分吸光度、半定量RT-PCR技术检测大鼠胃底Ghrelin mRNA的表达和下丘脑GHSR mRNA和GPR-39 mRNA的表达。应用SPSS11.0统计软件进行统计,P0.05为有显著性差异。 结果: 1、注射STZ3天至2周后,DM组大鼠体重明显低于NC组(P0.01),DM组大鼠血糖明显高于NC组(P0.01);注射STZ2周后,DM组大鼠血insulin水平明显低于NC组(P0.01),DM组大鼠胃液体排空率明显快于NC组(P0.01)。 2、注射STZ2周后,DM组大鼠血浆ghrelin水平明显高于NC组(P0.01),DM组大鼠胃底ghrelin积分吸光度明显低于NC组(P0.01),DM组大鼠胃底ghrelin mRNA的表达水平明显高于NC组(P0.01),DM组大鼠下丘脑ghrelin水平明显高于NC组(P0.01),DM组大鼠下丘脑GHSR mRNA表达水平明显高于NC组(P0.01)。 3、注射STZ2周后,DM组大鼠血浆obestatin水平均明显高于NC组(P0.01),DM组大鼠胃底obestatin积分吸光度明显低于NC组(P0.01),DM组大鼠下丘脑obestatin水平与NC组没有明显差别(p0.05),DM组和NC组大鼠下丘脑中未检测到GPR-39 mRNA的表达。 4、外源性补充胰岛素治疗后,LD组和HD组大鼠体重明显高于DM组(P0.01),HD组大鼠体重明显高于LD组(P0.05);LD组和HD组大鼠血糖明显低于DM组(P0.01),但仍高于NC组(P0.01),HD组大鼠血糖明显低于LD组(P0.01);LD组和HD组大鼠insulin水平明显高于DM组(P0.05,P0.01),HD组大鼠insulin水平明显高于LD组(P0.01);LD组和HD组大鼠胃液体排空率明显低于DM组(P0.01),但仍明显高于NC组(P0.01),HD组大鼠胃液体排空率明显低于LD组(P0.01)。 5、外源性补充胰岛素治疗后,LD组和HD组大鼠血浆ghrelin水平明显低于DM组(P0.01),LD组大鼠血浆ghrelin水平仍明显高于NC组(P0.01),HD组和NC组大鼠血浆ghrelin水平没有明显差别(p0.05);LD组和HD组大鼠胃底ghrelin积分吸光度明显高于DM组(P0.01),但仍明显低于NC组(P0.01,P0.05),HD组大鼠胃底ghrelin积分吸光度明显高于LD组(P0.05);LD组和HD组大鼠胃底ghrelin mRNA的表达水平明显低于DM组(P0.05,P0.01),LD组大鼠胃底ghrelin mRNA的表达水平仍明显高于NC组(P0.01),HD组和NC组大鼠胃底ghrelin mRNA的表达水平没有明显差别(p0.05);LD组和HD组大鼠下丘脑ghrelin水平明显低于DM组(P0.05,P0.01),LD组大鼠下丘脑ghrelin水平仍明显高于NC组(P0.05),HD组和NC组大鼠下丘脑ghrelin水平没有明显差别(p0.05);LD组和HD组大鼠下丘脑GHSR mRNA表达水平与DM组没有明显差别(p0.05),均明显高于NC组(P<0.01)。 6、外源性补充胰岛素治疗后,LD组和HD组大鼠血浆obestatin水平与DM组之间没有明显差别(p0.05),均明显高于NC组(P0.01);LD组和HD组大鼠胃底obestatin积分吸光度与DM组之间没有明显差别(p0.05),均明显低于NC组(P0.01);LD组和HD组以及DM组和NC组四组之间大鼠下丘脑obestatin水平之间没有明显差别(p0.05);LD组和HD组大鼠下丘脑中未检测到GPR-39 mRNA的表达。 结论: 1、STZ诱导的糖尿病大鼠早期液体胃排空明显加快。 2、STZ诱导的糖尿病大鼠早期存在高ghrelin血症,胃底粘膜ghrelin的表达明显减少,ghrelin mRNA在胃底组织表达明显增加,下丘脑ghrelin水平明显增加,下丘脑GHSR mRNA表达明显增加。 3、STZ诱导的糖尿病大鼠早期存在高obestatin血症,胃底粘膜obestatin的表达明显减少,下丘脑中obestatin水平无明显变化,下丘脑中未见GPR-39 mRNA的表达。 4、外源性补充胰岛素治疗后,在使STZ诱导的早期糖尿病大鼠高血糖和低胰岛素血症明显改善的同时,可以使其加快的液体胃排空明显下降。 5、外源性补充胰岛素治疗后,可以使STZ诱导的糖尿病大鼠早期的血浆ghrelin水平明显下降,胃底粘膜ghrelin的表达明显增加,ghrelin mRNA在胃底组织表达明显减少,下丘脑ghrelin水平明显下降,但下丘脑GHSR mRNA表达无明显变化。 6、外源性补充胰岛素治疗后,对STZ诱导的糖尿病大鼠早期的高obestatin血症和胃底粘膜obestatin的低表达无明显影响,对下丘脑中obestatin水平无明显影响,下丘脑中未见GPR-39mRNA的表达。 7、STZ诱导的糖尿病大鼠早期胃液体排空明显加快,内源性ghrelin的增加可能在STZ诱导的糖尿病大鼠早期胃排空加快中起重要作用,内源性obestatin在其中的作用有待进一步探讨。


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