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《山东大学》 2010年
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低氧微环境对树突状细胞功能调控及其作用机制的研究

杨美香  
【摘要】: 免疫系统是机体的重要防御系统,通过识别自我和异己,产生免疫应答,发挥防御、监视和免疫自稳功能。免疫细胞的发育、活化和效应发挥分别处于初级、次级、终末淋巴器官以及局部组织中,这些组织器官的结构、脉管系统以及氧供应都不同,其中也包括一些深度缺氧组织,例如肿瘤、皮肤创伤以及一些末梢循环的局部微环境。在局部,免疫细胞对氧压变化的适应是其发挥免疫功能清除入侵病原体的重要保证。树突状细胞(dendritic cell, DC)是机体特异性免疫应答的起始细胞,可以有效的捕获抗原、处理并将抗原提呈给抗原特异性的T淋巴细胞,激发特异性免疫应答。DC细胞功能的正常发挥是机体实现正常免疫功能,防御危险、维持自身稳定的重要保障。近年研究发现,DC在多种具有局部低氧特征疾病的发生中发挥作用。如实体肿瘤的局部低氧条件,可能参与诱导大量的耐受性DC,与机体对肿瘤的免疫耐受机制产生有关;动脉硬化斑块、类风湿关节炎局部聚集DC的活性及功能变化影响疾病的发展和预后。而尽管肿瘤抗原负载的DC疫苗(21 kPa氧环境下制备)在实验室取得了良好效果,但却在临床应用遇到很多瓶颈问题,如体内诱导抗肿瘤免疫应答效应低、静脉(5kPa)应用诱导Th2应答、局部皮内或皮下(0.5-2.5kPa)注射回流能力差(能从注射局部迁移至淋巴结的DC不到5%)。这些现象提示我们,DC具有氧感受及适应机制,这种氧感受与适应可能影响DC的生物学行为进而影响免疫应答的性质。然而目前关于DC的氧感受与适应的具体作用知之甚少,而且大部分DC功能的研究都是处于正常氧分压条件下,不能够很好的代表DC在机体不同组织局部的实际状态。因此,本研究在第一部分首先建立了DC低氧(1%O2)诱导培养体系,并利用该体系研究低氧对DC生物学活性的影响。 DC发挥其生物学活性伴随对不同氧分压环境的感受及适应,然而其机制迄今研究尚少。细胞在低氧环境下显著的代谢变化特征之一是腺苷的局部聚集,腺苷在具有局部低氧特征疾病的发生、发展过程中发挥重要作用。腺苷主要通过结合并激活细胞表面的与G蛋白偶联的腺苷受体而发挥作用,目前已发现的腺苷受体有4种亚型,分别是A1、A2a、A2b和A3。A1、A3受体与Gi蛋白偶联,抑制腺苷酸环化酶(AC)的活性,减少cAMP的水平;A2a、A2b与Gs蛋白偶联,激活AC的活性,增加cAMP的水平。体外实验研究表明腺苷能上调DC表面MHC和共刺激分子的表达,但却以剂量依赖方式抑制DC释放Th1型细胞因子TNF-α和IL-12,并且增强其Th2型细胞因子IL-10的分泌,提示腺苷可能通过激动DC表面某种类型的腺苷受体促使DC向Th2极化方向分化。所以在本研究的第二部分,我们利用腺苷受体亚型的特异性激动及拮抗剂,研究低氧影响DC极化表型和免疫应答类型的可能分子机制。 对组织不同氧压微环境的适应可能是机体的一个重要的免疫调节机制,对免疫细胞适应局部组织不同氧压微环境的研究对于合理制定疾病尤其是炎性感染和存在乏氧微环境的肿瘤的治疗方案至关重要。本研究的结果不仅对阐明以Th2应答为主的炎症的发生及调控机制提出了新的观点,还将为腺苷受体拮抗剂治疗相关炎症、过敏性疾病及自身免疫性疾病提出新策略。 第一部分低氧微环境对树突状细胞功能的调控 目的:建立人外周血单核细胞来源DC的体外低氧诱导模型,探讨低氧微环境对DC功能的调控,包括DC的迁移功能、细胞因子的分泌水平、未成熟DC的吞噬功能、成熟DC刺激T细胞增殖的能力以及促进初始T细胞极化的能力和方向、低氧对DC基因表达谱的影响。 方法: 1)人外周血单核细胞来源DC体外低氧诱导模型的建立:取健康志愿者外周血,密度梯度离心法获取外周血单个核细胞,采用抗CD14磁珠分离纯化外周血单核细胞。纯化后的外周血单核细胞在含有IL-4、GM-CSF和10%胎牛血清的RPMI1640培养基中诱导培养。设置实验组和对照组,实验组设定氧分压为1%。在诱导培养的第5天,加入LPS,继续培养48小时刺激细胞成熟。分别在培养的第5天和7天收获未成熟和成熟DC,进行后续实验。 2)DC形态及表型鉴定:光学显微镜观察细胞形态,流式细胞仪检测细胞表面特征性分子的表达。 3)未成熟DC吞噬功能及吞噬相关分子的检测:将未成熟DC与FITC-dextran(1mg/ml)共同在常氧或低氧的条件下进行孵育,流式细胞仪检测细胞DC的抗原摄取能力。同时将不同条件下诱导培养的未成熟DC与荧光标记的吞噬相关分子CD209,CD206和CD16抗体进行孵育,流式细胞仪检测低氧微环境对DC抗原摄取相关分子的影响。 4)DC迁移功能及迁移相关分子的检测:收集不同条件下培养的未成熟和成熟的DC,采用含有Matrigel的Transwell小室检测低氧微环境对人外周血来源的树突状细胞迁移功能的影响。荧光实时定量PCR和Western blot分别从RNA和蛋白水平检测低氧对DC基质金属蛋白酶MMP-9及其抑制剂TIMP-1表达的影响。明胶酶谱实验检测低氧对DC表达的基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9活性的影响。 5)DC分泌的细胞因子的检测:收集不同条件下诱导培养的DC的培养上清,高速离心后采用悬浮芯片技术检测细胞因子水平。 6)成熟DC刺激T细胞增殖能力的检测:取健康志愿者外周血,密度梯度离心法获取外周血单个核细胞,采用抗CD3磁珠分离纯化外周血CD3+T细胞。纯化后的CD3+T细胞与不同条件下诱导培养的成熟DC共培养96小时,检测不同条件下诱导培养的DC对T细胞的刺激能力。同时收集共培养体系的细胞培养上清,高速离心后采用悬浮芯片技术检测细胞因子水平。 7)成熟DC促进初始T细胞极化能力的检测:取健康志愿者外周血,密度梯度离心法获取外周血单个核细胞,采用抗CD4CD45R0磁珠分别分离纯化外周血初始T细胞。纯化后的初始T细胞(2×105/200μl)与不同条件下诱导培养的成熟DC(4×1045/200μl)共培养,在培养的第5天加入IL-2,培养第9天加入PMA和离子霉素继续培养24小时后,收集培养上清,悬浮芯片检测IL-4和IFN-γ的分泌水平,判断初始T细胞的极化方向。 8)DC基因表达谱检测:收集不同条件下培养的未成熟和成熟的DC,提取RNA,逆转录,进行探针标记后,选用Affymetrix U133plus2.0基因表达谱芯片进行基因表达的检测。 结果: 1)低氧条件下,单核细胞仍可被诱导成DC:显微镜下观察常氧和低氧微环境下,人外周血来源的单核细胞在诱导培养的第5天均呈现未成熟DC的形态。加入LPS诱导后,细胞胞膜外根须进一步变长,为成熟DC形态。常氧和低氧微环境下诱导培养的DC,其细胞活力均高于92%。流式细胞仪检测未成熟细胞表型为CD14-CDla+CD209+HLA-DR+CD86+,成熟细胞表型为CD14-CD1a+CD209+HLA-DR+ CD86+CD83+。但是低氧条件下诱导的DC,其CD40, HLA-DR, CD209和CCR7的表达低于常氧对照组。 2)低氧微环境对未成熟DC吞噬能力及吞噬相关分子的影响:低氧条件下诱导培养的未成熟DC,摄取FITC- dextran后,流式细胞仪检测其荧光强度平均值为29.46,明显低于常氧条件下诱导培养的未成熟DC(72.10)。低氧不影响吞噬相关分子CD206和CD16的表达,但是CD209的表达明显下降。 3)低氧对DC迁移能力的影响:低氧条件下培养的DC,其迁移能力明显低于常氧条件下诱导培养的DC(P0.05)。荧光实时定量PCR和Western blot结果显示低氧诱导培养的DC MMP-9的表达水平明显下降,但是TIMP-1的表达水平显著升高。另外膜型基质金属蛋白酶MT1-MMP的表达水平也明显下降。明胶酶谱实验结果显示低氧微环境诱导培养的DC分泌的MMP-9活性明显低于常氧微环境下诱导培养的DC。 4)低氧微环境对DC细胞因子分泌的影响:低氧微环境不影响未成熟DC Th1型和Th2型细胞因子的分泌,但是低氧微环境下诱导培养的成熟DC,其Thl型细胞因子的分泌水平明显低于常氧微环境下诱导培养的DC (TNF-α:常氧270.07±30.2 pg/ml,低氧175.7±25.34pg/ml;IFN-γ:常氧208.81±30.23pg/ml,低氧57.85±10.85pg/ml;IL-12p70:常氧100.01±5.6pg/ml,低氧37.23±7.6pg/ml)。低氧微环境明显抑制DC趋化因子MCP-1和MIP-1β的分泌水平(MCP-1:常氧292.24±5.23pg/ml,低氧37.04±42.34pg/ml;MIP-1β:常氧175.97±10.21pg/ml,低氧57.51±15.25pg/ml)。 5)低氧微环境对成熟DC刺激T细胞应答能力的影响:CD3磁珠分选纯化后,T细胞的纯度可达到95%以上。低氧条件下诱导培养的成熟DC与T细胞共孵育后[3H]thymidine掺入量(3.7×104)明显低于CD3+T细胞与常氧条件下诱导培养的DC共孵育后[3H]thymidine的掺入量(6.2×104)。在T细胞与低氧DC共培养体系中,IL-10和IL-4的分泌明显升高(IL-10:常氧30.23±5.67pg/ml,低氧55.75±12.06pg/ml;IL-4:常氧2.34±0.96pg/ml,低氧14.78±2.31pg/ml),但是IFN-γ和IL-12p70的水平却明显低于T细胞与常氧DC共培养体系(IFN-γ:常氧635.24±35.12pg/ml,低氧169.45±45.26pg/ml;IL-12p70:常氧12.31±4.96pg/ml,低氧2.93±0.59pg/ml)6)低氧微环境对成熟DC促进T细胞极化能力的影响:低氧条件下诱导培养的成熟DC与初始T细胞共孵育后,IL-4的分泌量为24.49±5.61pg/ml,明显高于常氧组(3.41±0.36 pg/ml)。但是IFN—γ的分泌水平明显低于初始T细胞与常氧条件下诱导培养的成熟DC共孵育后的分泌水平(常氧:808.88±55.36pg/ml,低氧:161.7±8.76pg/ml)。 7)低氧微环境对DC基因表达谱的影响:在正常条件下诱导培养的未成熟DC中,有8067个基因表达为阳性,占所检测基因的42.7%,成熟DC中有7551个基因表达,占所检测基因的39.9%。按照差异率≥2的标准筛选差异基因,结果发现,与常氧状态下培养的未成熟DC相比,低氧状态下诱导培养的成熟DC中有658个基因发生变化,占阳性检测基因的3.48%。与常氧状态下培养的成熟DC相比,低氧状态下诱导培养的成熟DC中有896个基因发生变化,占阳性检测基因的4.73%。这些基因设计DC的多个功能,包括抗原摄取和呈递、DC迁移、细胞因子、低氧调控信号通路等。 结论: 1)在低氧微环境下,人外周血来源的单核细胞仍然能够分化为未成熟和成熟的DC。但是低氧条件下诱导培养的DC其功能可能受到一定的影响。 2)低氧微环境抑制了未成熟DC的抗原摄取能力,未成熟DC其抗原摄取能力的降低可能与抗原摄取相关分子CD209的表达下降有关。 3)低氧微环境影响未成熟和成熟树突状细胞的迁移能力,低氧诱导培养DC迁移能力的降低可能与基质金属蛋白酶表达的水平以及活性降低有关。 4)低氧微环境下,成熟DC Th1型细胞因子的分泌明显减少,同时低氧微环境下诱导培养的DC趋化因子的分泌水平明显降低,可能影响其他炎性细胞向低氧区域趋化和迁移。 5)低氧抑制了DC刺激T细胞增殖的能力,与常氧条件下诱导培养的成熟DC相比,低氧条件下诱导培养的成熟DC促进初始T细胞向Th2的方向极化。 6)低氧通过调控DC的基因表达谱从而影响DC功能的发挥。 第二部分低氧微环境对树突状细胞功能调控作用机制的研究-腺苷及其受体对低氧DC功能的影响 目的:研究腺苷及其受体对低氧DC功能的影响,探讨低氧微环境影响DC功能的作用机制。 方法: 1)人外周血单核细胞来源DC体外低氧诱导模型的建立:同第一部分。 2)腺苷及其受体对低氧DC功能的影响:分别在常氧和低氧条件下诱导培养人外周血单核细胞来源的DC,在诱导培养的第5天,加入LPS诱导成熟。在诱导成熟的过程中,分别加入适量的腺苷受体激动剂或阻断剂,共同孵育48小时。检测DC功能的变化,包括表面分子表达、细胞因子分泌、刺激T细胞增殖以及启动初始T细胞极化的能力及极化类型。方法同第一部分。 3)DC胞内cAMP水平检测:酶联免疫反应检测DC胞内cAMP的水平 4)HIF-1干扰RNA转染:收集未成熟DC,利用NucleofectorTM原代细胞转染技术将合成的HIF-1α干扰RNA转入未成熟DC,培养4小时,在培养基中加入细胞因子及LPS,继续培养48小时。收集细胞,检测细胞表面腺苷受体的表达。同时收集细胞上清,悬浮芯片技术检测细胞因子的分泌水平。 结果: 1)DC表面腺苷受体表达的检测:低氧条件下诱导培养的成熟DC优势表达腺苷受体A2b。 2)腺苷及腺苷受体对DC细胞因子分泌的影响:在常氧条件下,腺苷能够显著抑制成熟DC IL-12p70和TNF-α的分泌量,同时IL-10的产生明显升高(P0.05)。腺苷受体A2a激动剂CGS21680的作用跟腺苷的作用类似,同时腺苷对于常氧DC细胞因子分泌的影响作用能够被腺苷受体A2a拮抗剂所阻断。在低氧培养的成熟DC中,腺苷受体A2b拮抗剂MRS1754能够提高低氧DC分泌IL-12p70和(?)[NF-α(P0.05)。 3)腺苷及腺苷受体特异性拮抗剂对DC极化特性的影响:当初始T细胞与腺苷处理的常氧DC共孵育时,IFN-γ的分泌量明显下降(常氧:968.35±62.61pg/ml;常氧+腺苷:325.69±48.67pg/ml),而IL-4的分泌量则明显上升(常氧:9.56±3.89pg/ml;常氧+腺苷:18.35±7.36pg/ml)。当初始T细胞与腺苷受体A2b拮抗剂MRS1754处理的低氧DC共孵育时,IFN-γ的分泌量明显升高(低氧:189.68±36.54pg/ml;低氧+MRS1754:589.35±70.27pg/ml),而IL-4的分泌量则显著下降(低氧:29.37±8.67 pg/ml;低氧+MRS1754:15.38±6.14pg/ml)。 4)低氧对DC细胞因子分泌的影响是cAMP依赖性的:低氧条件下诱导培养的成熟DC中cAMP的水平明显高于常氧诱导培养的成熟DC(常氧:3.25±0.85pmol/l;低氧:7.02±2.05pmol/l;P0.05)。腺苷受体A2b特异性阻断剂MRS1754能够显著降低低氧成熟DC中cAMP的水平(低氧:7.02±2.05pmol/l;低氧+MRS1754:4.05±1.08 pmol/l)。腺营酸环化酶激动剂forskolin能够促进常氧DC中cAMP的升高(6.68±2.23 pmol/l),降低IL-12的分泌(常氧:28.68±6.39pg/ml;常氧+forskolin:15.68±3.75pg/ml),在低氧条件下,腺苷酸环化酶抑制剂SQ22536能够促进低氧DC中IL-12p70的分泌(低氧:12.36±3.36pg/ml;低氧+SQ22536:16.89±5.23pg/ml)。 5)低氧DC腺苷受体A2b的优势表达是HIF-α依赖性的:低氧诱导的未成熟和成熟DC中,均检测到HIF-1α的表达,而且在成熟DC中,HIF-1α的表达量明显高于未成熟DC。利用NucleofectorTM原代细胞转染技术对低氧成熟DC进行针对HIF-1α的RNA干扰后,HIF-1α的表达明显降低(P0.05)。HIF-1α的表达被干扰后,腺苷受体A2b的表达也明显下降(P0.05)。同时,DC分泌的上清中,IL-12p70的表达明显高于未干扰组,而IL-10的表达则明显下降(P0.05)。 结论: 1)低氧微环境影响了成熟DC中腺苷受体的表达模式,同时也提示在不同的氧分压条件下,腺苷对于DC功能的影响可能是通过不同的受体发挥作用的。 2)腺苷通过不同的受体影响成熟DC细胞因子的分泌,在低氧条件下,腺苷受体A2b参与调节成熟DC细胞因子的分泌。 3)低氧通过腺苷受体A2b影响成熟DC细胞因子的分泌模式从而促使初始T细胞向Th2的方向极化。 4)低氧条件下DC功能的改变可能与腺苷受体A2b及第二信使cAMP的升高有关。低氧微环境对成熟DC IL-12p70分泌的影响是通过升高的腺苷受体A2b与Gs蛋白偶联后,激活腺苷酸环化酶(AC)的活性,增加信号转导第二信使cAMP的水平引起的。 5)低氧条件下成熟DC中腺苷受体A2b的优势表达依赖于HIF-1α的稳定表达。
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