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肺神经内分泌肿瘤中SSTR2、SSTR5、PR的表达及其与预后的相关性研究

刘福蓉  
【摘要】: 研究背景: 2004年WHO“肺和胸膜组织学分型”把肺神经内分泌肿瘤分为4类:低度恶性的典型类癌(typical carcinoid, TC),中度恶性的非典型类癌(atypical carcinoid,AC)以及高度恶性的大细胞神经内分泌癌(large cell NE carcinoma, LCNEC)和小细胞癌(small cell lung cancer, SCLC)。据统计,肺神经内分泌肿瘤约占所有肺部恶性肿瘤的20%-25%,其中约90%为高度恶性的LCNEC和SCLC。LCNEC和SCLC一般预后较差,发现时大多已出现淋巴或血行转移,因此,寻求早期、快捷的SCLC诊断方法是目前的研究热点之一。 现已有大量的研究发现肿瘤细胞、血管内皮细胞表达生长抑素受体(Somastostatin receptor, SSTR)。生长抑素受体(Somastostatin Receptors, SSTRs)目前已被证实有5种不同的分子亚型:SSTR1-5。大量的体内外实验已证实生长抑素(Somastostatin, SST)及其类似物(Somatostatin analogue, SSA)通过识别细胞膜SSTR并与其高度特异性和高度亲和力的结合,产生跨膜信号,从而发挥生物效应,直接或间接抑制肿瘤生长。因此SST及其SSA很有可能发展成为一类新的抗肿瘤药物。目前已研制出的SSA有奥曲肽(Octreotide,SMS 201-995)、伐普肽(Vapreotide,RC-160)、兰瑞肽(Lanretide,BIM-23014)及司格列肽(Seglitide,MK678)等,其疗效需要临床试验进一步证实。SSTRs在肺小细胞癌组织中的高表达已在很多研究中得到肯定,但在肺类癌及大细胞癌组织的表达少见有大宗试验报道。肺癌组织中已被证实存在孕激素受体(Progesterone Receptor, PR),但目前在肺神经内分泌肿瘤中PR与SSTRs表达的相关性也少有报道本项研究中我们通过免疫组织化学的方法检测SSTR亚型SSTR2、SSTR5与PR在肺神经内分泌肿瘤组织和癌旁正常肺组织中的表达,探讨其与临床病理因素之间的关系,及两者之间的相关性和预后生存期的随访。为肺神经内分泌肿瘤特别是预后较差的LCNEC和SCLC的靶向治疗提供新的治疗思路。 研究目的: 检测肺神经内分泌肿瘤组织中生长抑素受体SSTR2、SSTR5及激素受体PR的表达情况,探讨它们在肺神经内分泌肿瘤中表达的相关性及其临床意义。研究对象: 收集山东大学齐鲁医院2005年1月至2008年7月行根治性手术切除并经病理证实的肺神经内分泌肿瘤石蜡标本42例(研究组),另取正常肺组织12例(对照组)。研究方法: 采用免疫组织化学染色方法(S-P法),观察生长抑素受体SSTR2、SSTR5及激素受体PR在42例肺神经内分泌肿瘤组织、12例正常肺组织中的表达。利用SPSS17.0软件包分析它们在肺神经内分泌肿瘤中的表达及相关性,与肺神经内分泌肿瘤病理因素、预后之间的关系。 研究结果: 切片组织中SSTR2阳性表达呈棕黄色或棕褐色的颗粒状分布,主要定位于细胞浆和细胞膜上,SSTR5表达定位于细胞浆和细胞膜上,PR表达呈棕黄色或棕褐色颗粒状分布,定位于细胞核或全细胞型。 1.12例癌旁肺组织中未发现PR的表达;SSTR2和SSTR5阳性表达率分别为1/12和2/12。 2.42例肺神经内分泌肿瘤组织中,SSTR2蛋白阳性表达30例,占71.4%;SSTR5阳性表达32例,占76.2%。PR阳性表达22例阳性,占52.4%。 3. SSTR2、SSTR5蛋白表达与肺神经内分泌肿瘤的TNM分期及肿瘤类型有密切关系(P0.05),但与肺神经内分泌肿瘤患者的性别、年龄、吸烟与否、肿瘤大小及淋巴结转移无明显相关(P0.05)。同组中,PR的表达与肺神经内分泌肿瘤组织类型有密切关系(P0.05),但与患者的性别、年龄、吸烟与否、肿瘤大小、TNM分期及淋巴结转移无显著差异(P0.05)。 4.SSTR2表达阳性组的3年生存率为48.50%高于阴性组22.16%Log-rank检验:3.86,两者差异有统计学意义(P0.05)。SSTR2阴性组的中位生存期为25个月,低于阳性组的中位生存期36个月(P0.05)。SSTR5表达阳性组的3年生存率为52.91%,高于阴性组28.22%, Log-rank检验:3.81,两者差异有统计学意义(P0.05)。SSTR5表达阴性组的中位生存期为28个月,低于阳性组的中位生存期38个月(P0.05)。PR表达阴性组3年生存率为50.44%,高于阳性者32.77%,两者差异无统计学意义(P0.05)。PR表达阳性组的中位生存期为32个月,阴性组的中位生存期40个月,两者差异无统计学意义(P0.05)。 5.肺神经内分泌肿瘤中,PR阳性表达与SSTR2、SSTR5的表达均呈正相关性。 研究结论: 肺神经内分泌肿瘤患者SSTR2、SSTR5的表达越高提示其预后越好,生存期越长(P0.05)。SSTR2A、SSTR5蛋白表达与PR的表达呈正相关关系。


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