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《山东大学》 2010年
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化瘀理肺方对大鼠肺纤维化的保护作用研究

毕建伟  
【摘要】: 目的 1.建立大鼠肺间质纤维化模型;2.观察化瘀理肺方对大鼠肺间质纤维化的治疗作用;3.探讨化瘀理肺方对大鼠肺间质纤维化模型肺组织匀浆中TNF-α、IFN-γ、IL-4含量的影响;4.对比化瘀理肺方与氢化可的松琥珀酸钠对大鼠肺间质纤维化模型肺组织细胞形态学及肺组织匀浆中TNF-α、IFN-γ、IL-4含量的影响的差异。 方法 健康雄性Wistar大鼠84只,体重180-220g,购于山东中医药大学实验动物中心(生产许可证号SCX鲁20050015)。随机分为4组,模型组、中药组、激素组与对照组各21只,用1%戊巴比妥钠(35mg.kg-1)腹腔注射麻醉后,将大鼠仰卧位固定于实验台上,将头和四肢固定,用开口器固定口腔,拉出舌,用压舌板压舌腹,在额镜直视下,在大鼠吸气瞬间,迅速将带接头的硬脊膜外麻醉导管插入气管约1-2厘米,同时与1ml注射器相连,可见导管内液体随大鼠呼吸而波动,前三组大鼠气管内一次性灌注0.4%博莱霉素0.25mL(5mg.kg-1),第4组注入生理盐水0.25ml作为正常对照组,注入后立即旋转大鼠,使药液在肺内均匀分布。次日开始,对照组与模型组每天给予生理盐水2mL/只灌胃,中药组每天给予化瘀理肺方药物17190mg.kg-1灌胃,激素组每天给予氢化可的松琥珀酸钠25mg.kg-1腹腔注射。给药过程中观察动物的一般情况:动物活动、精神状态、皮毛、体型、摄食、粪便等。4组分别于第7、14、28天随机处死7只。具体方法如下:用1%戊巴比妥钠(35mg.kg-1)腹腔注射,麻醉后将大鼠仰卧固定,沿腹中线逐层切开腹壁,腹主动脉放血处死,打开胸腔,取出并分离肺组织,观察各组大鼠双肺外观情况,取右肺,放入冷生理盐水中漂洗除去浮血,滤纸吸干后,在冰浴上剪成碎块,制成10%肺匀浆,3000r.min-1离心10min后取上清液于-70℃冰箱保存,统一测定TNF-α、IFN-γ、IL-4,左肺浸于10%福尔马林固定,常规石蜡包埋、切片,HE染色,用光镜观察。 结果 1.各组大鼠一般情况观察:进入结果分析的大鼠有84只,正常对照组大鼠无死亡,活动良好,体格健壮,营养好,皮毛光亮、致密;模型组均有不同程度的咳嗽,呼吸困难,饮食差,体重下降,体格瘦小,精神萎靡,活动量明显下降;激素组造模后前期表现与模型组相似,治疗1周后稍有好转,但活动量、消瘦未见明显改善;中药组开始表现也与模型组相似,治疗后进食、体格、活动量均明显好转,精神状态较好。 2.肺组织大体观察:对照组双肺外观无异常,肺叶轮廓清晰,呈粉红色,表面光滑,弹性良好;模型组第7天双肺表面可见散在斑点状出血,肺体积增大,14天双肺体积缩小,弹性差,仍可见散在出血点,并可见大小不等的散在结节状改变,双肺呈灰白色,第28天双肺灰白色,体积明显缩小且硬度增加,肺表面可见大量结节样改变;激素组与模型组相似,部分肺叶表面光滑,局部见大小不等结节样改变,边缘有点状出血,部分肺叶体积缩小;中药组与对照组相近,部分呈暗红色,偶见大小不等结节样改变,边缘有点状出血及部分肺叶体积缩小。 3.肺系数的比较:模型组、中药组、激素组第7、14天和28天时肺系数均显著大于对照组(P0.01),中药组、激素第7、14、28时肺系数均小于模型组(P0.01),中药组于第7、14天和第28天肺系数均小于激素组(P0.01)。 4.肺组织光镜病理学观察:对照组各时间段大鼠肺组织大多数结构清晰,均未出现明显形态学改变;模型组第7天炎症明显,可见大量炎性细胞浸润,并可见纤维细胞增多,第14天双肺大量炎性细胞浸润,肺泡间隔增宽并可见明显增多的成纤维细胞,胶原纤维沉积,肺泡变形,第28天可见肺部炎症明显减轻但可见大量成纤维细胞与胶原基质,肺泡壁明显增厚可见部分出现萎缩,肺泡间隔明显增宽,肺泡大部分消失,肺部炎性细胞浸润情况较前有所减轻;激素组肺泡炎的程度同模型组比较有明显的减轻(P<0.01或P<0.05),肺纤维化程度与模型组比较有所减轻,但在第28天时不明显(P>0.05)。中药组肺纤维化的程度均较模型组明显减轻(P<0.01),第28天时同激素组比较也有明显的减轻(P<0.05),肺泡炎症程度在各期均较模型组减轻(P<0.01或P<0.05),但肺泡炎症与纤维化同对照组比较仍较严重(P<0.01或P<0.05)。 5.肺组织匀浆中TNF-α、IFN-γ、IL-4含量变化:模型组、中药组及激素组肺组织匀浆中TNF-α含量于第7、14天时比正常对照组均显著升高(P<0.01或P<0.05),中药组和激素组明显低于模型组(P<0.01或P<0.05),差异均有显著性的统计学意义,而中药组和激素组差异无统计学意义;第28天时各组大鼠肺组织TNF-α含量差异均无统计学意义,第7、14和28天时,对照组、模型组、中药组、激素组TNF-α含量均称递减趋势,对照组、中药组与激素组组内差异均无统计学意义,模型组第7天与第14天比较差异无统计学意义,模型组于第7天和28天、第14天与第28天比较差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。模型组肺组织匀浆中IFN-γ含量于第7、14、28天时显著低于对照组(P<0.01或P<0.05),激素组于第7、14、28天时明显高于模型组(P<0.01或P<0.05),而低于对照组(P<0.01或P<0.05),中药组于第7天时与对照组差异无统计学意义,但第14、28天时,低于对照组(P<0.01或P<0.05),差异有统计学意义,中药组与第7、14天时明显高于模型组(P<0.01或P<0.05),于第28天时差异无统计学意义,中药组与激素组于第7、14及28天时差异均无统计学意义,第7、14和28天时,对照组、模型组、中药组与激素组中IFN-γ含量均呈下降趋势,对照组、、中药组与激素组组内差异均无统计学意义,模型组第7天与第14天比较差异无统计学意义,第7天和14天、第7天和28天比较差异均有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。模型组、中药组及激素组于第7、14和28天时IL-4含量比对照组均显著升高(P<0.01),而中药组和激素组明显低于模型组(P<0.01),差异均有显著的统计学意义;第7天时,中药组与激素组差异无统计学意义,但于第14、28天时,中药组IL-4含量均低于激素组(P<0.01),差异有统计学意义。第7、14和28天时,各组IL-4含量均呈递减趋势,正常对照组组内差异无统计学意义,模型组、中药组与激素组组内差异均有统计学意义(P<0.01)。 结论 1.化瘀理肺方和氢化可的松琥珀酸钠均可降低BLM致大鼠肺纤维化模型的肺系数; 2.化瘀理肺方对BLM致大鼠肺纤维化模型的肺泡炎和肺纤维化有治疗作用; 3.化瘀理肺方能提高肺组织均浆中IFN-γ的含量,降低TNF-α、IL-4的含量,进而通过调节Th1 Th2细胞的平衡及抑制单核巨噬细胞活性来减轻博莱霉素致肺部炎症并抑制肺纤维化的发展,其抗肺间质纤维化作用可能优于激素组。 4.氢化可的松琥珀酸钠对BLM致大鼠肺纤维化模型的肺泡炎与肺纤维化有一定治疗作用。
【学位授予单位】:山东大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R285.5

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