收藏本站
《中国海洋大学》 2010年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

两类功能性化合物的合成、结构及生物活性研究

李法辉  
【摘要】:顺铂(cis-platin)抗癌作用的发现及其在世界范围内广泛的临床应用,成功推动了抗癌金属配合物的研究。设计、合成结构新颖的具有抗癌活性功能的无机和有机配合物,成为药物化学领域最富有挑战性的课题之一。DNA是生物体中最重要的遗传物质,它在遗传信息的储存、复制及转录中都具有非常重要的作用,基于许多抗癌药物是以DNA为靶点,本论文首先以草酰胺无机金属配合物与DNA的相互作用研究为切入点,以寻找高效、低毒的抗癌活性金属配合物为主要目标,设计、合成了新型不对称草酰胺配体,并分别以其和实验室原来已经合成的对称草酰胺配体作为桥联配体合成了一系列桥联过渡金属多核化合物;其次,作为金属类药物的另一个方面有机金属类,我们选择了与铂具有某些共性(如氧化态相似)的有机锡化合物作为切入点,用从生物化学和药理学的角度看与人体生命物质密切相关,且具有复杂可变配位行为的含氮原子或带有氨基取代基的芳香环一元羧酸和配位点较多的多元羧酸配体,设计合成了一系列新型的有机锡化合物。对于以上两类化合物分别采用元素分析、红外光谱、电子光谱等手段进行了表征,用单晶X-射线衍射手段测定并解析了其中的十五个化合物单晶结构,研究了影响它们结构的因素;在此基础上采用光谱法和电化学法等方法,从分子水平上研究了这些过渡金属多核化合物与DNA的相互作用;应用SRB法从细胞水平上测定了以上所有化合物对人肝癌细胞(SMMC-7721)和人肺腺癌细胞(A549)及其它一系列肿瘤细胞株的体外细胞毒活性。 本论文主要包括以下四个方面的工作: 一、设计并合成了1个对称草酰胺配体N,N'-双(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H2dmapox) (L1),与2个结构新颖的不对称草酰胺配体,N-(2-羧基-4-C1苯氨基)-N'-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob) (L2),N-(2-羧基5-Cl苯氨基)-N'-(3-二甲氨基丙基)草酰胺(H3dmapob) (L3),采用质谱、核磁、红外、元素分析和X-ray单晶衍射等方法对其结构进行了表征,后两种为新化合物。 二、由已合成的草酰胺配体做桥联配体,通过变换合成方法,调控金属离子的种类、物料配比、端基配体、抗衡阴离子、溶剂等条件实现了配合物种类、结’构和配位方式的多样性,成功地合成了一系列新化合物,培养得到了其中6个化合物的单晶:{Cu2(dmapox)(OH)2(ClO4)(H2O)·H2O}n (1) [Cu2(Pya)2(CH3OH)2]·(H2dmapox) (2)、[Cu2(dmapob)(phen)]2·(ClO4)2 (4)、[Cu3(dmapob)2(H2O)(CH3OH)]2·2CH3OH (5)、{[Cu2(dmapob)2Mn(H2O)]2·2H2O}n (6)、{Mn(phen)2[Cu(dmapob) (C104)]·2H2O (7);由选取的芳环羧酸配体通过调控物料配比、温度、溶剂等条件成功地合成了8个新颖的有机锡化合物:[Sn(aiba)Ph3] (8)、[Sn4(nBu)8(aiba)O2] (9)、[Sn4(nBu)8(amca)O2] (10) [nBu3Sn(apca)]n(11)、{[(Ph3Sn)4(1,2,4,5-btca)]}n (12)、[(Ph3Sn)4(1,2,4,5-btca)] (13). [(nBu3Sn)16(1,2,4,5-btca)6]}n(14)、{[Ph3Sn(DMF)]2(1,4-atpc)} (15)。采用不同的培养方法分别得到了质量较好的单晶,解析了化合物的单晶结构,确定了化合物中金属原子的配位环境,研究了氢键、芳环堆积等弱相互作用在构筑化合物晶体结构中发挥的重要作用。 三、采用紫外光谱、荧光光谱、粘度法及电化学方法等研究了草酰胺无机金属多核化合物与鲱鱼精DNA的相互作用,判断了化合物与DNA之间相互作用的模式并确定了它们相互作用的强度。研究表明,配体(L2)和(L3)与DNA可能以部分插入模式相结合;化合物(4)~(7)与DNA之间主要是插入作用模式;而化合物(1)~(2)则主要是以沟槽模式与DNA发生相互作用的。在此基础上,分析了化合物自身结构和化合物与DNA相互作用模式及强度间的联系,初步研究了这些化合物与DNA相互作用的构效关系。 四、采用SRB法分别对以上多核无机和有机金属化合物进行了体外细胞毒活性测试,初步分析了化合物结构和研究结果表明,部分化合物对人肝癌细胞(SMMC-7721)、人肺腺癌细胞(A549)、P388(白血病)、MCF-7(乳腺癌)和WiDr(结肠癌)中的一种或几种肿瘤细胞株表现出较强抑制活性,其中草酰胺配合物中(6)的抑制肿瘤细胞株SMMC-7721和A549活性最为显著,对两种肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)分别为86和71ng/mL。有机锡配合物中(8)、(9)、(10)、(12)和(14)的活性尤其明显,对多数肿瘤细胞株的半数抑制浓度(IC50)都达到了纳克级。 上述工作不仅丰富了无机药物化学的研究内容,而且为高效、低毒的无机抗癌药物的设计与合成提供了非常有价值的参考信息。
【学位授予单位】:中国海洋大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:O621.3

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 居学海,张琪,戴乾圜;微孔滤膜碱洗脱法检测DNA损伤[J];北京工业大学学报;2000年02期
2 凌连生,杨洗,何治柯,曾云鹗;Ru(bipy)_2(dppz)~(2+)与DNA相互作用的光谱研究[J];分析科学学报;2001年01期
3 罗济文,张敏,张蓉颖,庞代文;抗癌药物的电化学研究(Ⅱ)道诺霉素在DNA修饰石墨粉末微电极上的电化学行为及分析应用[J];分析科学学报;2002年01期
4 张蓉颖,庞代文,蔡汝秀;DNA与其靶向分子相互作用研究进展[J];高等学校化学学报;1999年08期
5 刘宝殿,徐永祥,包明,贺庆林;混合二烃基二氯化锡与水杨醛缩苯胺类Schiff碱配合物的合成和表征[J];高等学校化学学报;1994年09期
6 王联红,刘芸,尤启冬,苟少华;非经典铂类抗肿瘤药物研究[J];化学进展;2004年03期
7 徐刚;崔玉波;崔凯;苟少华;;非铂类金属抗肿瘤药物的研究进展[J];化学进展;2006年01期
8 韦捷敏,田华,王麟生;抗癌金属配合物的研究新进展[J];化学世界;2003年11期
9 孙献茹,程鹏,廖代正,姜宗慧,阎世平,王耕霖;草酸根桥联的钒氧铜配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究[J];化学通报;1997年04期
10 刘斌,廖代正;桥联异双核配合物的设计和合成[J];化学通报;1997年07期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 马华智,刘正兴,王全军,阎长会,廖明阳;顺铂、卡铂和双环铂对pBR322质粒DNA的断裂作用[J];癌变.畸变.突变;2003年04期
2 胡乃梁;陈燕;杨家祥;宋继梅;徐季昭;;一种西夫碱化合物的合成及其在汞测定中的应用[J];安徽大学学报(自然科学版);2008年06期
3 高贵珍;刘小阳;;荧光光谱法研究茜素红S与壳聚糖的结合反应[J];安徽大学学报(自然科学版);2010年04期
4 赖丽华;李发;;Cu~(2+)与血红蛋白相互作用的探讨[J];安徽化工;2010年03期
5 刘炜;毕和平;张连华;汤颖;陈光英;;阿司匹林与DNA相互作用的光谱研究[J];安徽农业科学;2009年15期
6 张建刚;李生泉;张丽;;微量淀粉含量测定的新方法研究[J];安徽农业科学;2009年26期
7 赵霞;范阔海;;荧光探针法研究铅离子对小牛胸腺DNA构象的影响[J];安徽农业科学;2009年34期
8 杨周生;;铝—铁试剂—CTMAB荧光体系的增敏作用及其分析应用[J];安徽师大学报(自然科学版);1991年03期
9 杜俊,高峰,陶海升,宇海银,方宾;光度法测定Cu(Ⅱ)-氨基酸配合物组成[J];安徽师范大学学报(自然科学版);2003年03期
10 赵长庆;钱彬彬;蔡跃娟;张玉忠;;利用电化学及光谱方法研究环丙沙星与DNA的相互作用[J];安徽师范大学学报(自然科学版);2007年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 张伟;林琳;刘睿;李永红;;对磺酸基杯芳烃与胃蛋白酶相互作用的光谱研究[A];第十五届全国光散射学术会议论文摘要集[C];2009年
2 李金;;羟胺铂配合物的合成与表征[A];2011年中国药学大会暨第11届中国药师周论文集[C];2011年
3 赵东欣;姚永峰;卢奎;;光谱法研究NA和NA-Tyr-Tyr与ct-DNA的相互作用[A];中国化学会第十二届全国应用化学年会论文集[C];2011年
4 赵文杰;汤超;王彩娟;刘军伟;卢奎;;β-胸苷与DNA相互作用[A];中国化学会第十二届全国应用化学年会论文集[C];2011年
5 李卫华;刘文清;刘建国;张玉钧;杨立书;赵南京;丁志群;;激光诱导荧光法测定水中溶解有机物[A];2004全国光学与光电子学学术研讨会、2005全国光学与光电子学学术研讨会、广西光学学会成立20周年年会论文集[C];2005年
6 石少明;陈振锋;胡瑞祥;梁宇宁;梁宏;;过渡金属与水杨醛缩甘氨酸席夫碱及咪唑配合物的合成、晶体结构及生物活性的研究[A];中国化学会2005年中西部十五省(区)、市无机化学化工学术交流会论文集[C];2005年
7 梅光泉;袁晓玲;黄可龙;;贵金属配合物在医药领域中的应用[A];中国化学会2005年中西部十五省(区)、市无机化学化工学术交流会论文集[C];2005年
8 吕爱星;卢春华;邱彬;陈国南;;荧光淬灭法测定奈韦拉平的含量[A];中国化学会第十三届有机分析与生物分析学术会议论文集[C];2005年
9 胡新根;陈帆;方盈盈;朱玉清;余生;;DMSO与小牛胸腺DNA相互作用的DSC研究[A];第五届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2007年
10 卢奎;吕名秀;赵东欣;杨亮茹;;苯丙氨酸二肽与小牛胸腺DNA的相互作用[A];中国化学会第26届学术年会化学生物分会场论文集[C];2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 张朴永;咔啉类和吡咯类海洋生物碱及其类似物的设计、合成与生物活性研究[D];中国海洋大学;2010年
2 姜曼;基于DNA相互作用的功能分子的合成、结构及抗癌活性研究[D];中国海洋大学;2010年
3 张其颖;生物小分子钒配合物的合成、表征及抗糖尿病活性研究[D];华东师范大学;2011年
4 胡珊;荧光共振能量转移体系的研究及其在均相免疫分析中的应用[D];华中科技大学;2010年
5 何西利;模型蛋白与中药活性成分发光行为研究与应用[D];西北大学;2011年
6 姜永恒;络合物的形成对对苯醌的费米共振的影响[D];吉林大学;2011年
7 张爱江;多足羧酸配体及其稀土、碱土金属配合物的合成、结构及性能研究[D];兰州大学;2011年
8 徐旻;氧氟沙星酰腙配合物的结构、抗氧化活性及与生物大分子的相互作用[D];兰州大学;2011年
9 彭小红;Zn~(2+)和Hg~(2+)荧光传感器的研究[D];兰州大学;2011年
10 王丽娜;基于Schiff碱衍生物的金属离子荧光探针的研究[D];兰州大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 冯倩倩;赭曲霉毒素A人工抗原构建及其多克隆抗体的制备[D];华中农业大学;2010年
2 刘勇;芳香炔醇的合成及其与硝基爆炸物的荧光猝灭效应研究[D];中国工程物理研究院;2010年
3 王令芳;含氮有机阳离子修饰的多酸化合物的定向构筑与结构表征[D];郑州大学;2010年
4 陈晓英;喜树碱与生物大分子相互作用的光谱研究[D];郑州大学;2010年
5 王俊亮;超声波辅助Huisgen-Click反应在白杨素改造中应用及其与蛋白的相互作用研究[D];郑州大学;2010年
6 黄贤文;多吡啶过渡金属配合物与DNA作用研究[D];湘潭大学;2010年
7 陈雪姣;钌多吡啶配合物与DNA/RNA的键合机理及其抗肿瘤活性研究[D];湘潭大学;2010年
8 刘信玉;2-氨基-5-甲基吡啶类希夫碱配合物的合成、表征及生物活性研究[D];中国海洋大学;2010年
9 谷媛媛;基于DNA相互作用的不对称草酰胺桥联多核配合物的合成、结构及抗肿瘤活性研究[D];中国海洋大学;2010年
10 张晓伟;N,N'-双(N-羟乙基氨丙基)草酰胺桥联多核配合物的合成、晶体结构及与DNA相互作用研究[D];中国海洋大学;2010年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 ArmandJP,孙燕,管忠震,鞠利雅;草酸铂 (奥沙利铂 )治疗大肠癌的研究进展[J];癌症;1999年06期
2 胡斌,卓爱娣,胡维先,陈月能,夏寿萱;丙线照射所致人血淋巴细胞与中国白鼠卵巢成纤维细胞DNA单链断裂及其修复的观察[J];动物学研究;1984年03期
3 白明章,杨树军,孙丽娟,刘红梅;三烷氧基(β-酯基)乙基锗的合成及性质[J];高等学校化学学报;1990年07期
4 章开诚,陈建华,李志良;筛选抗癌药物的荧光实验法[J];高等学校化学学报;1991年04期
5 张蓉颖,庞代文,蔡汝秀;DNA与其靶向分子相互作用研究进展[J];高等学校化学学报;1999年08期
6 刘佩芳,查全性,李曦,陈剑;用氧化还原聚合物修饰多孔电极[J];高等学校化学学报;1994年05期
7 张鹏翔,郭伟力,李秀英;表面增强Raman效应(SERS)[J];光谱学与光谱分析;1987年03期
8 陶偌偈,娄本勇,于丽,李谦,徐亮,周绪亚;不对称草酰胺桥联Cu(Ⅱ)-Co(Ⅱ)异双核配合物的合成和表征[J];河南大学学报(自然科学版);2000年03期
9 王联红,刘芸,尤启冬,苟少华;非经典铂类抗肿瘤药物研究[J];化学进展;2004年03期
10 王联红,刘芸,苟少华,尤启冬;符合经典构效关系的抗肿瘤铂类药物[J];化学通报;2003年12期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 袁天佑;;角重叠模型的MOSE—d~n图在解释配合物结构上的应用[J];大学化学;1992年03期
2 王树良;分子轨道理论对配合物结构的应用[J];徐州师范大学学报(自然科学版);1986年01期
3 高丰琴;邓玲娟;姚飞驰;刘勇;;2-巯基-4,6-二甲基嘧啶与其铁(Ⅲ)配合物的合成与表征[J];咸阳师范学院学报;2010年02期
4 臧双全,陶偌偈,娄本勇,于丽;两种不对称草酰胺桥联Cu(Ⅱ)-Cu(Ⅱ)双核配合物的合成、表征和性质研究[J];河南大学学报(自然科学版);2002年02期
5 袁欢欣;欧阳健明;;X射线光电子能谱在配合物研究中的应用及其研究进展[J];光谱学与光谱分析;2007年02期
6 赵永德;陈荣峰;王天立;林素凤;董黎红;赵斌;吴养洁;;激子手性方法用于双冠醚配合物结构的研究[J];河南科学;1988年02期
7 陈淑英;王初华;侯自杰;李笃;刘力生;宋家玉;;具有生物活性的金属配合物的研究 Ⅲ.3-6-二(二甲氨基)-二苯并碘六环稀土二柠檬酸配合物的合成、性质及抗肿瘤活性[J];化学学报;1989年04期
8 黄筱玲;曲凡歧;姚俊志;黄腾峰;;用~(19)F NMR研究4-氟-2,2′-联吡啶配合物的结构和反应[J];武汉大学学报(理学版);1990年03期
9 洪涌;肖静怡;黄可龙;于金刚;黄笃树;;双-(5-氟水杨醛)缩邻苯二胺双席夫碱及其锌配合物的结构和荧光性能[J];应用化学;2009年05期
10 韦友欢;谭安治;陈自卢;梁福沛;胡瑞祥;;配合物Nd(C_7H_7N_2O_2)_3(H_2O)_3的合成及其晶体结构[J];合成化学;2007年05期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 李珂;孙涛;陈康龄;吴辉禄;;锰超氧化物歧化酶模型配合物的合成及表征[A];甘肃省化学会二十六届年会暨第八届中学化学教学经验交流会论文集[C];2009年
2 段鹏程;陈景获;刘亚美;杨光;;半刚性双吡唑与银,铜形成的配合物的结构研究[A];中国化学会第28届学术年会第8分会场摘要集[C];2012年
3 潘清江;郭元茹;;聚吡咯锕酰基配合物的相对论密度泛函理论研究[A];中国化学会第28届学术年会第13分会场摘要集[C];2012年
4 欧阳涛;刘胜利;禹良才;朱金良;;稀土铽-苹果酸-邻菲咯啉配合物的合成和荧光性质研究[A];第七届中国功能材料及其应用学术会议论文集(第7分册)[C];2010年
5 苏静;李隽;;锕酰配合物结构和发光性质的理论研究[A];中国化学会第28届学术年会第13分会场摘要集[C];2012年
6 俞雅萍;;细胞凋亡的机制及途径和影响因素[A];华东六省一市生物化学与分子生物学学会2006年学术交流会论文集[C];2006年
7 杨光;段鹏程;陈景获;刘亚美;;取代基对银三氮唑配合物结构的调控作用[A];中国化学会第28届学术年会第8分会场摘要集[C];2012年
8 谭莹;许旋;;电场对Ni_3(dpa)_4Cl_2金属串配合物结构影响的理论研究[A];中国化学会第28届学术年会第13分会场摘要集[C];2012年
9 刘影;王利民;眭园园;;含多支状碳氟链多羧基配体的合成及应用[A];中国化学会第十一届全国氟化学会议论文摘要集[C];2010年
10 何亭;邓建国;陈华;;系列稳定亚磷酸酯配体的制备[A];中国化学会第28届学术年会第6分会场摘要集[C];2012年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 记者 蒋文龙 本报记者 叶辉;基因抗癌药生产基地落户杭州[N];光明日报;2006年
2 徐铮奎;寡核苷配体研发突飞猛进[N];中国医药报;2007年
3 晓艳;维生素E抑制CD95配体表达[N];医药经济报;2002年
4 吴文广、张晟琨、特约记者曾政雄;创新编配体制 提升训练层次[N];中国国防报;2003年
5 张亚红 朱照静;摸索新途径 提高靶向性[N];中国医药报;2006年
6 白伊宏 张建强 黄勇;企业分配“新要素”[N];中国财经报;2001年
7 记者 宦建新;抗癌基因药物产业化基地落户杭州[N];科技日报;2006年
8 严开林 王玉林;女性易患红斑狼疮新机制被发现[N];健康报;2006年
9 洪民华 池志强 刘景根;G蛋白偶联受体固有活性为新药开发提供新思路[N];中国医药报;2006年
10 葛帮宁;“中联汽配”特许经营店撒网全国[N];中国商报;2003年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 李法辉;两类功能性化合物的合成、结构及生物活性研究[D];中国海洋大学;2010年
2 李国璧;3(4)-二吡啶甲基端基萘(苯)二酰亚胺配体与过渡金属的自组装和配合物性能研究[D];中山大学;2010年
3 杨国平;含柔性苯二乙羧酸的金属—有机框架及其性能研究[D];西北大学;2011年
4 许瑞波;含氮杂环配体及其配合物的合成、表征与生物活性研究[D];南京理工大学;2010年
5 迟颜辉;以含氮芳香杂环为配体的新型配合物的合成、表征及性质研究[D];山东师范大学;2012年
6 杨委;含N、O配体在合成四元环配合物中的应用研究[D];江南大学;2011年
7 朱晓飞;多齿羧酸/磺酸配体配位聚合物的合成、结构及性质研究[D];东北师范大学;2011年
8 王璟琳;取代腙配体和配合物的合成结构及性质研究[D];山西大学;2011年
9 李彬;双铁、单铁氢化酶活性中心有机金属模型配合物的合成及性能研究[D];天津大学;2010年
10 何明阳;多卤代苯二甲酸配合物的合成、结构及性能研究[D];南京理工大学;2009年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 朱坤;具有特定拓扑结构配合物的合成、结构和性质研究[D];安庆师范学院;2010年
2 肖莉红;二[(3,5-二甲基)-4-吡唑]甲烷配合物的晶体结构和荧光性质:第二配体的影响[D];汕头大学;2010年
3 王雪;含氮杂环类配体及配合物的合成与结构表征[D];黑龙江大学;2010年
4 查美琴;含共轭基元金属有机发光材料的合成及性能研究[D];宁波大学;2011年
5 张伟红;具有1,3-金刚烷二乙酸配体配位聚合物构筑、结构及其性能研究[D];西北大学;2010年
6 高毅安;栎精2,3-双加氧酶模型配体和配合物的合成、表征及其反应性[D];大连理工大学;2010年
7 关丽;修饰的芳香环羧酸构筑的配合物合成、结构及性质研究[D];东北师范大学;2010年
8 王诚军;吡啶基苯并咪唑配位聚合物的合成、结构表征和性质研究[D];西北大学;2011年
9 徐艳;三联吡啶吩噻嗪类配合物的设计、合成及性质研究[D];安徽大学;2010年
10 陈雪姣;钌多吡啶配合物与DNA/RNA的键合机理及其抗肿瘤活性研究[D];湘潭大学;2010年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026