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有机硒—糖衍生物的合成及活性研究

陈博  
【摘要】:氟原子因其电负性大,范德华半径与氢原子接近,导致其在药物化学中越来越广泛的应用。当在化合物结构的适当位置引入含氟基团或氟原子时,化合物的物理化学特性发生重要变化,并且通过电子效应、代谢阻碍效应、亲脂性效应和立体效应等影响其与周围环境(如靶蛋白)的相互作用。 肿瘤细胞侵袭性生长中细胞信号转导途径之一由粘着斑激酶(Focal adhesion kinase, FAK)介导。它可以在细胞周期黏附、迁移、调控、生存等多方面通过多种信号通路发挥重要作用。硒自发现以来,越来越多的被应用到药物化学的研究中。已证实含硒化合物能够抑制癌细胞的生长和转移。当含硒化合物被糖修饰后,不仅增加靶向性,提高生物利用度,还能够降低化合物的毒副作用。 苯并异硒唑酮糖衍生物对FAK酶抑制活性的研究,其初步构效关系:(1)糖分子存在有利于增强化合物的活性;(2)硒是化合物活性的必须元素;(3)苯并异硒唑酮2位连接苯环等刚性基团,化合物的活性减弱;(4)糖分子的羟基乙酰化对化合物活性的增强有利。基于上述构效关系,设计了两类有机硒糖衍生物,并对其合成路线进行了研究,确定了此类化合物的合成策略,即先将苯环5位由氟或甲氧基取代制备了有取代基的邻硒氯基苯甲酰氯,再与氨基糖化合物进行关环反应,最后合成了一系列的有机硒糖化合物。反应操作简单,收率高。所合成化合物均为新化合物,结构经NMR和MS进行了表征。 通过对所合成的化合物的FAK酶抑制活性研究发现,甲氧基取代的化合物的活性比氟取代的高,且增加连接臂并未明显提高其生物活性。


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