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《中国海洋大学》 2011年
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系列海洋寡糖衍生物的制备及其抗2型糖尿病作用机理研究

郝翠  
【摘要】:糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一种常见的代谢性疾病,其发病率在发达国家和发展中国家都在逐年增加,中国已经成为世界糖尿病发病人数最多的国家。糖尿病主要分为1型(胰岛素依赖性糖尿病,IDDM)和2型(胰岛素非依赖性糖尿病,NIDDM)。其中2型糖尿病占糖尿病患者的90%以上,为典型的多基因疾病。2型糖尿病主要与两种生理缺陷有关,分别是胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗主要发生在脂肪、肝脏和骨骼肌中,这些组织的细胞中含有大量的胰岛素受体,它们能结合胰岛素从而在调节葡萄糖代谢稳态上发挥重要作用,尤其骨骼肌中的胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要致病因素。防治2型糖尿病胰岛素抵抗所致的代谢异常,及改善胰岛素抵抗或增加胰岛素敏感性药物的研发具有重要意义。然而,现有的抗2型糖尿病药物多存在着继发性失效、副作用大及容易诱发低血糖等缺陷,因此研发低毒且能改善胰岛素抵抗的长效药物十分必要。海洋独特的环境造就了众多结构多样和功能独特的活性物质,海洋糖类化合物以其资源丰富、低毒和活性广泛而备受关注。大量研究表明,各种有机铬配合物具有改善糖代谢和调节血脂的作用。在前期研究基础上,本研究将各种海洋寡糖与铬离子配合,制备了系列海洋寡糖铬衍生物,通过筛选获得一种具有较好增加胰岛素敏感性的寡糖铬化合物OM2,并对其抗2型糖尿病作用的分子机理进行研究。 首先运用酸降解方法,以褐藻胶和卡拉胶为原料,成功制备了不同聚合度的褐藻寡糖和卡拉胶寡糖,再将其与Cr3+配合,制备了系列海洋寡糖铬衍生物。利用正交实验对甘露糖醛酸寡糖铬配合物和卡拉胶寡糖铬配合物的制备条件进行了优化,确定其最佳反应条件。通过紫外全波长扫描和红外光谱等分析手段对所得寡糖铬合物进行了结构表征。 利用C2C12骨骼肌细胞模型和硫磺素荧光法对各种海洋寡糖衍生物进行活性筛选。发现海洋酸性寡糖铬配合物OM2不仅能够在体外阻断胰淀素纤维化还能够激活AMPK信号通路,具有潜在的改善胰岛素抵抗活性。在此基础上,利用遗传性糖尿病转基因db/db小鼠模型进一步评价其在体内抗2型糖尿病效果。研究表明,海洋寡糖OM2无急性降糖作用,不存在一过性血糖降低的危险;不仅能够有效降低血糖、改善血脂代谢、减轻小鼠胰岛素抵抗,而且具有一定的增强胰岛素敏感性的作用。 在确定OM2具有抗2型糖尿病作用基础上,进一步利用C2C12细胞和db/db小鼠模型分别在细胞和动物整体水平上对OM2提高胰岛素敏感性的作用机制进行了系统研究。结果发现,OM2能够显著增加胰岛素刺激的葡萄糖转运,且效果优于阳性对照药物二甲双胍。ELISA和实时定量RT-PCR实验结果表明,OM2不仅能够通过激活胰岛素信号通路中的关键蛋白IR、Akt和PI3K的的磷酸化来增加胰岛素受体及GLUT4的数量,还能够增加AMPK信号通路中关键蛋白AMPK和ACC的磷酸化水平,调节脂肪代谢,从而发挥其胰岛素增敏作用。免疫印迹法研究发现,OM2还能够在肝脏中通过激活胰岛素信号通路来调节糖原合成和糖异生过程,从而减轻小鼠的高血糖症状。将OM2进行FITC荧光标记后,利用活细胞成像技术研究发现,OM2可以进入C2C12细胞并定位于线粒体,说明其发挥作用可能与提高线粒体功能有关。 综上所述,本研究成功获得了在体内外都具有较好抗2型糖尿病作用的海洋寡糖铬配合物OM2;并通过作用机制研究阐明其通过激活胰岛素信号通路和AMPK信号通路来调节糖脂代谢、增加胰岛素敏感性,从而改善胰岛素抵抗,为将其开发为新型抗2型糖尿病海洋药物提供了理论依据。
【学位授予单位】:中国海洋大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R587.1

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