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《中国海洋大学》 2003年 硕士论文
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氯霉素和诺氟沙星在牙鲆体内的药代动力学及残留消除规律研究

刘秀红  
【摘要】: 近几年水产养殖病害发生呈现暴发性、大规模、高死亡率的趋势,药物防治以其效果直接、操作简单而成为水产动物疾病首选的防治措施,而且将会在很长的一段时间内占据主导地位。然而,日前进行的药物防治研究多偏重于针对病原的药物筛选、使用浓度、使用方法等药效学方面,缺乏对药物间的相互作用、药代动力学、毒理学及对养殖生态环境的影响等基础理论的探讨,造成近期及远期的严重负面影响;而且随着渔药使用的加强和增多,残留量的蓄积亦不可避免,给人类健康和环境带来很大危害。针对这一普遍现状,以国内的重要经济养殖鱼类牙鲆为试验对象,进行了本课题的研究,以期规范渔药临床使用,加强渔药的使用管理和残留监控,为食品卫生安全等提供可靠的理论依据。 本文采用HPLC法为定性定量手段,首次对氯霉素(chloramphenicol,CAP)在牙鲆(paralichthys olivaceus)体内的药动学及残留消除规律进行了研究。对氯霉素的临床应用效果从药动学角度进行了客观评价,对其残留危害进一步加深认识,适应了当前需要。 采用非房室模型统计矩原理分析CAP药动学数据。结果如下:(1)单次口服剂量为80mg·kg~(-1)的CAP,药物在牙鲆体内的药-时曲线呈明显双峰现象。主要药动学参数:T_(max(1))出现在2hr左右,鳃、肝、肾、血、肌C_(max(1))依次为15.01、11.80、10.35、8.56、5.21μg·ml~(-1);C_(max(2))小于相应的C_(max(1)),T_(max(2))出现在8h;药-时曲线下面积(AUC):肾、鳃、肝、血、肌分别为176.87、133.77、118.77、65.33、50.36mg·h·L~(-1);消除半衰期(T_(1/2))为4.89~10.39h;平均驻留时间(MRT)为8.67~17.05h。结果表明:口服CAP在牙鲆体内吸收较迅速,但滞留时间较长,易造成残留;据MIC(0.2~6.25μg·ml~(-1))得CAP口服在牙鲆各组织中维持有效浓度的时间约8~16h,而肌肉中几乎所有时间只对部分病原菌有效,认为CAP在治疗牙鲆细菌感染上并不是很高效的药物。(2)连续5天口服剂量为40mg·kg~(-1)的CAP,5种组织中药物消除方程分别为:C_肾=5.4153e~(-0.006t)、C_鳃=1.2526e~(-0.0091t)、C_肝=2.8286e~(-0.0113t)、C_血=0.3341e~(-0.0114t)、C_肌~=0.8262e~(-0.0176t);药物消除半衰期(T_(1/2))由小到大依次为T_肌39.38、T_血60.79、T_肝61.33、T_鳃77.01、T_肾115.50h。表明口服CAP在牙鲆体内消除缓慢,残留较严重,尤以肾脏、肝脏组织中最明显,易对人体产生危害。 针对当前喹诺酮类药物应用广泛,而对其残留研究缺乏应有的关注这一现状,本文首次进行了诺氟沙星(Norfloxacin,NFLX)在牙鲆体内的残留消除规律研究,确定临床休药期;并建立了药物分离提取及分析方法。 以30mg·kg~(-1)剂量连续5天口服灌胃给药,取样组织为血、液、肌肉、肝脏、肾脏、鳃。组织中药物先加入pH7.4磷酸盐缓冲液匀浆,再用乙腈提取,反相HPLC法测定药物浓度,此方法平均回收率7137%~82.13%,最低检测限达0.005μg·ml~(-1)。 氯霉素和诺氟沙星在牙鲜体内的药代动力学及残留消除规律研究 多次口服给药后各组织中NFLX的消除可用以下方程描述:C。=0 .2382e“耀川、C、 =0.1284e」,·‘“,52,、C血=0.2784e戒,·‘加,3月‘、C肝二0.1554e月,·‘,’‘,‘、C肌=0.5345e闷,‘,:,‘弓,:T一几由大 到小依次为T,247.sh、T 0 133.27h、T血128.33h、T肝47.14h、T,18.48h。研究 结果表明:NFLX在5种组织中消除速率快慢不一;肾脏及鳃等非食用组织为NFLX 残留的靶组织:若规定可食用组织中的NFLx最大残留限量(MRLs)为50林g·kg.!, 在本实验条件下,建议临床休药期10一15d。


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