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头孢药物中间体的合成及其配合物的研究

薛尧森  
【摘要】: (Z)-2-(2-氨基-4-噻唑)-2-甲氧亚胺基乙酸(氨噻肟酸)、氨噻肟酸苯并噻唑巯酯(AE-活性酯)、2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸是第三代头孢菌素的重要侧链中间体,市场需求量大,加强对其研究开发具有重要意义。本课题研究了头孢药物中间体氨噻肟酸、AE-活性酯、2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成新工艺,合成了分别以氨噻肟酸和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸为配体的过渡金属配合物,包括四部分内容。 1.氨噻肟酸的合成新工艺研究。以乙酰乙酸乙酯为原料,在酸性条件下和亚硝酸乙酯进行肟化反应生成2-亚硝基乙酰乙酸乙酯,用硫酸二甲酯甲基化后再经溴化,与硫脲环合水解酸析后得到氨噻肟酸。重点考察了亚硝酸乙酯作为肟化剂的反应结果,研究了用TLC在线监测溴化反应的方法,并用正交设计实验考察环合反应的优化条件。新工艺节省了有机溶剂的使用,简化了操作,总收率达到45.7 %,产物熔点和红外谱图与对照品一致。 2. AE-活性酯的合成新工艺研究。以氨噻肟酸和二硫化二苯并噻唑为原料,体积比为1/1的二氯甲烷乙腈混合溶剂为反应溶剂,亚磷酸三乙酯替代三苯基膦,通过正交设计实验得到反应的优化条件,按氨噻肟酸/二硫化二苯并噻唑/三乙胺/亚磷酸三乙酯物质的量比为1/1.05/1.1/1投料,反应温度10~15℃,亚磷酸三乙酯滴加时间3 h,体积比为1/1的二氯甲烷乙腈混合溶剂为反应溶剂,收率可达86.7 %。研究了母液溶剂的回收套用,选择合适干燥剂使回收的溶剂达到原料要求。 3. 2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸的合成新工艺研究。乙酰丙酸乙酯经溴素卤代,与二硫氨基甲酸铵环化缩合,碱性水解酸析得目标产物。溴化反应温度0~5℃,溴素滴加时间2~3 h,环化缩合反应条件确定以体积比1/5乙醇水混合溶剂为反应溶剂,催化剂作用下,溴化产物/二硫氨基甲酰铵物质的量比为1/1.1,目标产物总收率可达61.3%。 4.氨噻肟酸(HL~1)和2-巯基-4-甲基-5-噻唑乙酸(H_2~L2)过渡金属配合物


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