收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

希夫碱配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究

张霞  
【摘要】: 希夫碱及其金属配合物被证明具有抗癌、抑菌、与DNA相互作用等生物活性,引起了科学界的广泛关注。近几年来,有关希夫碱金属配合物抗肿瘤活性的研究有一定的报道,但是关于希夫碱金属配合物抑制蛋白酶体活性及诱导肿瘤细胞凋亡的机理方面的研究鲜有报道。泛素-蛋白酶体通路(Ubiquitin-proteasome pathway,UPP)在肿瘤治疗中的作用引起广泛关注。泛素-蛋白酶体通路是真核细胞蛋白质降解的重要途径。特异性阻断UPP通路,可以显著的影响许多负责细胞周期和肿瘤生长的蛋白,如细胞周期蛋白、P53、Bax、IκB等的降解,继而影响到多个细胞内过程,从而导致细胞凋亡。因此,蛋白酶体抑制剂则是一类很有希望的抗肿瘤活性化合物,成为肿瘤治疗的新靶点。 本论文正是在蛋白酶体抑制剂研究的基础,合成了一系列希夫碱及其金属配合物,对其进行了表征,用MTT法及台盼兰(Trypan Blue)染色法筛选出几种抗肿瘤性能良好的铜、锌配合物,对这些高活性化合物的抗肿瘤机制进行了深入研究,确定了该类希夫碱配合物的生物靶标为蛋白酶体。具体内容如下: (1)合成了11种牛磺酸氨基酸希夫碱金属配合物,探讨其对26S蛋白酶体的抑制作用,结果表明大部分铜配合物均可抑制26S蛋白酶体的活性,MTT法筛选出对肿瘤细胞增殖具有较好抑制能力的配合物-牛磺酸缩水杨醛铜邻菲咯啉的三元配合物(Y6),考察了Y6对纯化的20S蛋白酶体的抑制作用,结果表明其对纯化的20S蛋白酶体的抑制作用呈浓度依赖方式,半抑制率IC50约为12μM;Y6作用于人乳腺癌细胞MDA-MB-231的实验表明,此配合物以浓度及时间依赖方式抑制人乳腺癌细胞MDA-MB-231内蛋白酶体的活性进而诱导细胞凋亡;Y6作用于白血病细胞Jurkat T,台盼兰染色法表明此配合物对白血病细胞的致死率呈浓度依赖方式,且以浓度及时间依赖方式抑制白血病细胞Jurkat T内蛋白酶体的活性进而诱导细胞凋亡。Y6对人乳腺癌细胞MDA-MB-231及白血病细胞Jurkat T的蛋白酶体诱导能力及凋亡诱导方式相似,证明了其抗肿瘤广谱性。 (2)合成了3,5-二溴酪氨酸希夫碱配体(KL)及其它的5种配合物,运用元素分析、红外光谱、紫外光谱、摩尔电导率及热分析等手段,对合成的配体和配合物进行了表征。各配合物的组成分别为[CuL (CH_3COO)(CH_3OH)]·2H_2O、[ZnL (CH_3COO)(CH_3OH)]·H_2O、[CdL (CH_3COO) (CH_3OH)]·H_2O、[La LNO_3] NO_3·H_2O、[SmLNO_3] NO_3·H_2O。 对部分配合物进行了非等温热分解动力学研究,得出了配合物某步热分解的反应机理、热分解动力学方程、相应的动力学参数及活化熵△S≠和活化吉布斯函数△G≠,结果如下: [CuL (CH_3COO)(CH_3OH)]·2H_2O第3步热分解动力学函数为:f(α)=1/3(1-α)[-ln(1-α)]-2,热分解动力学方程为:dα/dt = A·e-E/RT·f(α) = 1/3A·e-E/RT (1-α)[-ln(1-α)]-2,E = 327.03 kJ/mol,lnA =55.24,r = 0.9952,△S≠=-209.48J/mol·K,△G≠=112.58 kJ/mol。 [ZnL (CH_3COO)(CH_3OH)]·H_2O的第2步热分解动力学函数为:f(α)=1/3(1-α)[-ln(1-α)]-2 ,热分解动力学方程为:dα/dt = A·e-E/RT·f(α) = 1/3A·e-E/RT (1-α)[-ln(1-α)]-2,E = 471.70 kJ/mol,lnA =82.58,r = 0.968,△S≠=-436.19 J/mol·K,△G≠=-220.45 kJ/mol。 [SmLNO_3] NO_3·H_2O的第2步热分解动力学函数为: f (α)= 1/4(1?α)[?ln(1?α)]?3,热分解动力学方程为:dα/dt = A·e-E/RT·f(α) = 1/4(1-α)[-ln(1-α)]-3A·e-E/RT,E = 295.98 kJ/mol,lnA =88.68,r = 0.9899,△S≠=-486.68 J/mol·K,△G≠=-21.95 kJ/mol。 对配体KL和部分配合物的荧光特性进行了研究。配体KL的激发和发射峰λex/λem为286nm/505 nm ,配合物[CuL (CH_3COO)(CH_3OH)]·2H_2O、[ZnL(CH_3COO)]·H_2O、[LaLNO_3] NO_3·H_2O的激发和发射峰λex/λem分别为373nm/444 nm、285nm/500 nm、375nm/478nm,与配体相比较,[CuL(CH_3COO) (CH_3 OH)]·2H_2O配合物形成后,荧光强度、激发光谱和发射光谱的位置均产生了变化,尤其是荧光强度发生了明显的变化;[ZnL(CH_3COO)]·H_2O、[La LNO_3] NO_3·H_2O配合物的荧光强度、激发光谱和发射光谱的位置均未产生大的变化,荧光性质与配体较相似。 (3)利用合成的3,5-二溴酪氨酸希夫碱配体KL及其铜配合物[CuL (CH_3COO)(CH_3OH)]·2H_2O(Z1)为研究对象,考察了其对人乳腺癌细胞MDA-MB-231内蛋白酶体活性抑制及凋亡诱导作用。结果表明,此铜配合物可以通过抑制蛋白酶体的活性诱导肿瘤细胞凋亡,凋亡机理与牛磺酸希夫碱铜配合物Y6相似。 (4)合成了邻苯二胺缩邻香草醛希夫碱配体B2及邻苯二胺缩水杨醛希夫碱配体B7,分别将B2、B7溶液与铜盐或锌盐溶液混合得到几种配合物混合溶液。分别用各混合物溶液处理人乳腺癌细胞MDA-MB-231及白血病细胞Jurkat T,详细考察了其对两种肿瘤细胞的蛋白酶体抑制作用及细胞凋亡的诱导作用。结果表明:Cu(Ⅱ)、Zn(Ⅱ)混合液均能通过抑制蛋白酶体的活性进而诱导肿瘤细胞凋亡,Cu(Ⅱ)混合液的作用能力较Zn(Ⅱ)混合液稍强,但是二者对两种肿瘤细胞的凋亡诱导机理相似,都是钙蛋白酶参与的结果,这与Y6及Z1配合物诱导细胞凋亡机理不同。同时比较了不同结构的配体B2、B7形成的铜混合液对白血病细胞Jurkat T的蛋白酶体活性抑制能力及细胞凋亡的诱导能力,探讨了配体结构对配位能力的影响。 (5)比较了Cu(I)和Cu(II)对纯化的20S蛋白酶体的抑制作用。结果表明:两种价态的铜均可抑制蛋白酶体的活性,但Cu(I)较Cu(II)抑制作用稍强;纯化的20S蛋白酶体将Cu(II)还原为Cu(I);DMSO和乙醇等羟基自由基抑制剂部分的保护纯化的20S蛋白酶体活性被CuCl2抑制;NC-铜混合物处理MDA-MB-231细胞后,在细胞内有活性氧簇(ROS)产生,铜氧化还原产生ROS可能是铜配合物抑制蛋白酶体活性进而诱导细胞凋亡的可能原因。 (6)合成了2-(2-羟基-3-甲氧基-苯基)醛缩-氨基苯并噻唑希夫碱配体,并得到了其单晶。采用量子化学的密度泛函理论(DFT)B3LYP方法,运用Gaussian03量子化学程序包,在B3LYP/6-31G+基组水平上对获得的单晶结构进行优化,计算了分子稳定构型的总能量、前沿分子轨道能量、原子自然电荷布居、自然键轨道(NBO)及稳定化能等。计算结果表明,实验值与计算值基本吻合,说明此模型是稳定的。并用此模型预测出该标题化合物的化学活性位点可能为N(28), O(29)和O(31)这3个原子,这些活性位点易于发生某些有机反应或与金属离子配位,量子化学计算为设计合成配合物提供了理论基础。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 张众;彭小玉;温峰;尹显洪;;一种新型二维铜配合物的水热合成及其晶体结构[J];广西民族大学学报(自然科学版);2011年02期
2 董文魁;冯建华;张玉洁;孙银霞;张守婷;;一种双肟四核铜(Ⅱ)配合物的合成、结构及热稳定性研究(英文)[J];无机化学学报;2011年09期
3 李延超;马养民;徐小娜;刘斌;;α-苯甲胺基-β-(3吲-哚基)-丙酸甲酯的合成[J];光谱实验室;2011年04期
4 王世铭;袁洋;王琼生;颜桂炀;;一维螺旋链状过渡金属-苹果酸配合物的合成、晶体结构及表征(英文)[J];无机化学学报;2011年07期
5 张云;王敏;孟洁;;生成函数法用于中性氨基酸-铜配合物稳定常数的测定[J];理化检验(化学分册);2011年06期
6 许雯靓;熊燕;熊锃;方婷婷;李曦;张志军;;[Cu(phen)(L-ser)(H_2O)]Cl与DNA作用的研究[J];广州化工;2011年14期
7 孙萃玉;;铜配合物的合成、表征及纳米胶束自组装[J];河南化工;2011年06期
8 卓馨;张莉;刘超;徐基贵;王聪;;双环[2.2.2]辛-7-烯-2,3,5,6-四羧酸铜配合物的合成和晶体结构研究[J];无机化学学报;2011年09期
9 庄晓梅;蔡镇锋;刘小平;杨乐敏;韩松;熊亚红;周家容;倪春林;;含1-(4′-氟苄基)-2-硝基吡啶鎓离子的四氯合铜配合物的合成及晶体结构[J];化学研究;2011年04期
10 杨颖群;陈满生;陈志敏;李薇;;二苯乙醇酸铜配合物的合成、晶体结构、电化学和荧光性质(英文)[J];无机化学学报;2011年09期
11 郭亚宁;;2-[(2-溴苯胺基)甲基]-4-氯苯酚Schiff碱及其铜配合物的合成及晶体结构(英文)[J];无机化学学报;2011年09期
12 李晨;杨征;厍梦尧;尹文婷;李剑利;赵桂仿;史真;;超氧化物歧化酶化学模拟的新进展[J];高等学校化学学报;2011年09期
13 黄韬;朱玉莲;戴雪芹;张岐;黄燕;;设计合成亚胺类化合物用于金属阳离子逻辑门识别及双控荧光分子开关构建[J];光谱学与光谱分析;2011年07期
14 徐涵;;(-)2-苯甲酰基-4-苯基-2-噁唑啉配体及铜配合物的合成[J];黄山学院学报;2011年03期
15 李翠勤;孟祥荣;张鹏;景常荣;刘长环;朱秀雨;;水杨醛缩胺类双席夫碱过渡金属配合物的合成与表征[J];化学与生物工程;2011年07期
16 丁玉洁;王扬;;一种三核铜(Ⅱ)配合物{[Cu(HL)(EtOH)]_2Cu}的合成及结构研究(英文)[J];无机化学学报;2011年07期
17 贤景春;;5-硝基水杨醛缩甘氨酸与Cu(Ⅱ)和Ni(Ⅱ)配合物的合成及其荧光性质[J];东北师大学报(自然科学版);2011年03期
18 郑玉萍;范玉华;张霞;王强;刘善斌;毕彩丰;;一种新型希夫碱Cu(Ⅱ)配合物的合成、表征及与DNA的相互作用[J];中国海洋大学学报(自然科学版);2011年09期
19 ;[J];;年期
20 ;[J];;年期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 刘世峥;李大成;窦建民;王大奇;;2-羟基苯丙酮缩乙醇胺希夫碱铜配位聚合物的合成与晶体结构[A];大环化学和超分子化学的新发展——当前学科交叉的一个重要桥梁——中国化学会全国第十五届大环化学暨第七届超分子化学学术讨论会论文摘要集[C];2010年
2 程琳;杨国昱;;铜配合物支撑的硼酸盐的合成与结构[A];中国化学会第28届学术年会第8分会场摘要集[C];2012年
3 李丽敏;刘莉;;尿酸在掺杂铜配合物碳糊电极上的直接电化学[A];中国化学会第28届学术年会第9分会场摘要集[C];2012年
4 范广;孙家娟;;含能叠氮亚铜配合物的合成、结构以及对HMX热分解的影响[A];中国化学会第28届学术年会第8分会场摘要集[C];2012年
5 侯小康;王兆喜;李明星;;具有强反铁磁相互作用的二维手性铜配合物的合成、结构与性质[A];中国化学会第28届学术年会第8分会场摘要集[C];2012年
6 聂伟轩;鲍松松;曾岱;郑丽敏;;溶剂比例调节的5-溴-2-噻吩膦酸铜配合物的合成与磁性研究[A];中国化学会第28届学术年会第8分会场摘要集[C];2012年
7 梁莉莉;曹靖;周峰;胡东成;宋雪艳;刘家成;;一类希夫碱共轭Zn卟啉染料敏化剂的合成及其光电性质[A];2011年中西部地区无机化学化工学术研讨会论文集[C];2010年
8 张庆富;张海娜;张翀;孙德志;;基于柔性四氮唑衍生物铜配合物的水热合成和晶体结构[A];中国化学会第28届学术年会第8分会场摘要集[C];2012年
9 刘世峥;李大成;窦建民;王大奇;;吡啶甲醛缩乙醇胺希夫碱汞配位聚合物的合成与晶体结构[A];第十六届全国金属有机化学学术讨论会论文集[C];2010年
10 周春琼;林燕玲;陈金香;陈文华;;聚醚连接的吡咯-聚酰胺二聚体及铜配合物的合成与DNA切割作用[A];中国化学会第28届学术年会第3分会场摘要集[C];2012年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 马玲;三唑席夫碱、“有机爪”四羧酸铜配合物抑制PTPs研究[D];山西大学;2011年
2 张霞;希夫碱配合物的合成、表征及抗肿瘤活性研究[D];中国海洋大学;2009年
3 刘定华;铜配合物催化剂制备及其羰基合成碳酸二甲酯性能的研究[D];南京理工大学;2010年
4 王清明;α-氨基膦酸N衍生物及铜配合物抑制PTPs的研究[D];山西大学;2012年
5 范玉华;新型希夫碱金属配合物的合成、表征与应用研究[D];中国原子能科学研究院;2004年
6 吴琼;含Mn~(Ⅲ)分子基材料的设计、合成及性质研究[D];东北师范大学;2011年
7 胡道道;壳聚糖固定化希夫碱配合物研究[D];西北大学;2001年
8 郝成君;高分子担载氨基酸希夫碱金属配合物的合成及催化氧化性能研究[D];西北师范大学;2004年
9 毕彩丰;铀、钍、稀土希夫碱配合物的合成与表征[D];中国原子能科学研究院;2001年
10 王志斌;1.基于瓜环含还原双希夫碱的类轮烷和聚轮烷研究 2.环糊精与还原双希夫碱和烷基钴配合物的包结作用研究[D];南京大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 葛蓓蕾;新型八核铜配合物乳剂的抗肿瘤作用研究[D];郑州大学;2011年
2 李智超;4,4’-二胺基二苯醚型希夫碱酰亚胺共聚物的合成与表征[D];青海师范大学;2010年
3 毕彦博;己唑醇铜配合物抑菌活性与植物生长调节效能研究[D];西北大学;2012年
4 丁春亮;四氮十四轮烯配合物的合成以及催化氧化苯乙烯的性能研究[D];浙江大学;2010年
5 于赛男;1,4-双(4-氨基-2-三氟甲基苯氧基)苯型希夫碱酰亚胺共聚物的合成与表征[D];青海师范大学;2010年
6 张志军;铜配合物抑菌作用的研究及几种化学修饰电极的制备[D];武汉理工大学;2012年
7 代丽;2-甲酰基-8-羟基喹啉缩芳胺希夫碱的合成与理论研究[D];曲阜师范大学;2010年
8 徐玉霞;新型铜化合物的制备及其在木材防腐剂中的应用[D];中南林业科技大学;2011年
9 张俊珺;吡啶基三唑衍生物的合成及其铜配合物的结构与性能研究[D];湘潭大学;2010年
10 韩虹;席夫碱钒、铜配合物的合成及抑制PTPs研究[D];山西大学;2012年
中国重要报纸全文数据库 前5条
1 中国科学院生物物理研究所 胡坤生;紫膜神奇的生物纳米材料[N];科技日报;2001年
2 蒋云鹏 周运山 朱霓;吴养洁——河南首位中科院院士[N];大众科技报;2003年
3 刘树民;李玉洁;李淑莲;牛蒡根具有抗衰老作用[N];中国医药报;2005年
4 中生;中科院海洋研究所创制新农药获国家专利[N];粮油市场报;2009年
5 王小龙;日开发出以铜替代铱生产OLED新技术[N];科技日报;2011年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978