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《济南大学》 2017年
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酮康唑-姜黄素载药纳米系统抗菌活性协同作用的研究

滕芳芳  
【摘要】:白色念珠菌感染能够引起诸多感染性疾病,威胁人类的生命健康。多重耐药真菌及生物膜的生成,导致真菌对抗真菌药物的敏感性降低。如何提高抗真菌药物的抗菌效果,已成为目前研究的热点之一。酮康唑(Ketoconazole,KCZ)为唑类广谱抗真菌药物,对于念珠菌、各种深部真菌引起的感染均有良好治疗效果,但酮康唑严重的肝毒性限制了其临床应用。减少酮康唑用药剂量,提高其疗效成为亟待解决的重要任务。姜黄素(Curcumin,CUR)是一种安全的天然化合物,已有研究表明姜黄素能够与唑类抗真菌药物联合应用提高抗白色念珠菌能力。但酮康唑与姜黄素为疏水性药物,生物利用率低,限制了两者在临床方面的应用。聚合物胶束载药系统能够克服药物水溶性差、物理化学性质不稳定等问题,在降低药物的毒副作用同时,药物能较长时间维持在有效浓度范围内,对传统抗真菌药物的临床研究与应用起推动作用,具有潜在的研究意义。本文合成不同分子量的单甲氧基聚乙二醇-聚己内酯(Methoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(e-caprolactone),MPEG-PCL)两亲性嵌段共聚物,结构经核磁共振氢谱(1H-NMR)及红外光谱(FT-IR)进行了确证,并经凝胶渗透色谱(GPC)测定不同PCL链段聚合物分子量。薄膜水化法制备KCZ载药胶束(KCZ-M),对影响载药胶束包封率和载药量的单因素进行考察。在单因素考察结果基础上,经正交设计筛选出最佳胶束制备工艺。研究结果表明,当MPEG/PCL重量比为1:1.7时,聚合物材料70 mg,原料药10 mg,水化温度60°C,水化时间30 min,得到KCZ载药纳米胶束,载药量与包封率最高,分别为85.27±1.75%、11.31±1.05%,CUR载药纳米胶束(CUR-M)的载药量与包封率分别为91.19±0.83%、11.90±0.11%。KCZ载药胶束的水溶性比KCZ原料药相比提高85倍,CUR载药胶束的水溶性比CUR原料药提高了82900倍,水溶性得到明显改善。采用动态光散射技术(DLS)及透射电镜(TEM)对酮康唑及姜黄素载药胶束进行了表征。酮康唑与姜黄素载药纳米胶束粒径小且分布均匀,平均粒径分别为44.70±1.91 nm、39.56±0.19 nm。傅里叶红外光谱(FT-IR)、X-射线衍射(XRD)对载药胶束进行表征,研究发现KCZ与CUR成功包裹进纳米胶束,并以无定型、非结晶形式存在。动态透析体外释放实验表明,载药胶束能控制药物的释放,药物从载药胶束中的释放呈现缓慢释放行为。KCZ-M体外释放动力学符合一级动力学模型,药物释放速度与药物浓度成正比。CUR-M体外释放动力学符合零级动力学模型,药物释放量与时间成正比。采用棋盘法和抑菌圈法对姜黄素及酮康唑载药胶束联合用药开展了体外抑菌活性实验。实验结果表明,低剂量的CUR-M(1.40~22.5μg/m L)即可改善KCZ-M的抗菌活性,二者的联合抑菌指数FICI仅为0.073,表现出明显的协同抗菌作用。以白色念珠菌为实验对象,XTT减低法以及激光共聚焦显微镜法对复配制剂抑膜活性的进一步研究表明,CUR-M可明显提高KCZ-M的抑膜活性。总之,MPEG-PCL作为酮康唑-姜黄素联合用药的潜在药物运输系统的研究,为其他抗真菌药物的研究提供了新的思路,具有潜在的临床应用价值和发展前景。
【学位授予单位】:济南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R943

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