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《济南大学》 2018年
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新型活性羰基(RCS)小分子荧光探针的设计、合成及其成像研究

唐永和  
【摘要】:长久以来,活性羰基化合物(例如甲醛、甲基乙二醛、一氧化碳等)一直被认为是一类有毒有害的物质,长期接触会导致许多恶性疾病。然而,随着对活性羰基化合物的深入研究,人们发现在生物体内具有内源性活性羰基化合物。内源性活性羰基物种参与生物体内的调节基因表达、诱发免疫应激和调控信号转导等重要生理进程。因此,对细胞、组织和活体中活性羰基化合物的检测具有重要意义。传统的羰基物种检测手段多为破坏型方法,一方面能够提供较高的灵敏度以及选择性,但另一方面样品前期加工制作工艺繁琐,在制作样品过程中需要对样品进行不可修复的破坏,不能实现活性羰基化合物的实时监测。因此,发展新型具有超灵敏度的非破坏性检测技术来进行生物体内的活性羰基化合物的原位、实时的检测对活性羰基化合物在生物体内的生理、病理功能的研究具有重要的指导意义。荧光显微镜成像技术是一种利用荧光信号变化实现对相关生物活性小分子或细胞微环境检测的一种分析手段。荧光成像技术借助相关的荧光染料或者荧光探针来实现对靶标分子的检测。相对于传统的检测方法,例如核磁共振检测、高分辨质谱分析和电镜检测,荧光成像技术具有很多独特的优势。第一,荧光成像技术利用光致发光成像技术实现检测,对待测样品的损伤很小;第二,荧光成像技术具有很好的选择性和灵敏度,可以实现生物样品中特定靶标分子的原位、实时成像检测;第三,荧光成像技术在样品准备的时候不需要破坏待测生物样品,测试操作简便,对样品几乎无损伤。本文在文献调研基础上,我们构建了四类不同功能的活性羰基化合物荧光探针,弥补了现阶段活性羰基化合物荧光探针的不足。在第一部分中,通过合理的设计,我们构建了首个双光子甲醛荧光探针Na-FA。这个探针展现了很多杰出的性质,例如显著的荧光信号增强倍数、较低的甲醛检出限(0.7μM),以及快速识别甲醛的能力。这些优势使该荧光探针Na-FA实现了生物样品(细胞和组织)中内源性甲醛的检测。此外,在探针的性能研究过程中,我们还发现亚硫酸氢钠能够作为溶液和生物环境中的廉价、易得的甲醛抑制剂。在第二部分中,我们报道了第一个溶酶体靶向和内质网靶向的甲醛荧光探针Na-FA-Lyso和Na-FA-ER。基于肼基和甲醛的缩合反应破坏了光诱导电子转移机制,使探针产生了强烈的荧光发射信号。这两个靶向细胞器的探针具有出色的甲醛选择性,能够检测到细胞中内源性痕量的甲醛。更重要的是,利用这两个探针首次检测到了溶酶体和内质网中的内源性甲醛。在第三部分中,利用萘酰亚胺荧光平台,我们构建了新型双光子甲基乙二醛荧光探针Na-MGO。这个探针具有突出的甲基乙二醛选择性和较低的甲醛检出限(1.47μM)。利用这个探针首次实现了小鼠肝脏组织和斑马鱼外源性甲基乙二醛的检测。在第四部分中,通过合理的设计,我们报道了首个细胞器靶向的一氧化碳荧光探针Na-CO。测试发现探针Na-CO具有快速响应和较好的一氧化碳选择性等特性。利用该探针,我们检测到了细胞(尤其是溶酶体)中的外源性的一氧化碳。总之,我们报道了四种不同功能的活性羰基化合物荧光探针。这些探针可以作为一种研究生物样品中活性羰基化合物功能的有效工具,也可为相关探针的设计提供理论指导作用。
【学位授予单位】:济南大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:O657.3

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