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《泰山医学院》 2010年
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盐酸法舒地尔对内毒素致大鼠急性肾损伤的防治作用研究

郭爱华  
【摘要】:目的 通过腹腔注射内毒素(lipopolysaccharide, LPS)建立大鼠急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI)模型,探讨盐酸法舒地尔(Fasudil hydrochloride,Fasudil)对AKI大鼠血清肿瘤坏死因子—α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)、内皮素-1(Endothelin-1, ET-1)、肾组织Rho激酶-Ⅰ(Rho kinases-Ⅰ, ROCK-Ⅰ)及核转录因子-Kappa B p65 (Nuclear Transcription Factor of Kappa B p65, NF-κB p65)变化的影响,研究Fasudil在AKI中的肾脏保护作用。 方法 健康雄性清洁级Wister大鼠65只随机分为空白对照组、AKI模型组和治疗组。 对照组:共5只。1 ml生理盐水腹腔注射。 模型组:共30只。再随机分为6个时间点(1h,6h,12h,24h,48h,72h),每个时间点各5只大鼠。LPS,6mg/kg体质量,生理盐水稀释至1ml,腹腔注射,建立AKI模型。 治疗组:共30只。再随机分为6个时间点(1h,6h,12h,24h,48h,72h),每个时间点各5只大鼠。各组在注射LPS 1小时前给予Fasudil 30mg/kg体质量,同样生理盐水稀释至1 ml,腹腔注射。其中48h及72h组每24h追加Fasudil 30mg/kg。 各组根据不同的时间点观察1 h-72h不等,并在相应时间点采血5ml后处死大鼠。测定血浆内毒素水平,血清肌酐(Cretonnes, CRE)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN),应用酶联免疫吸附方法(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)检测各组血清TNF-α、ET-1的浓度含量。免疫组化方法检测肾组织ROCK-Ⅰ、NF-κB p65的表达。光学显微镜同步观察各组大鼠肾脏病理改变。 结果 1.血清CRE及BUN变化的比较:模型组CRE、BUN于6h明显升高,与对照组相比,有统计学差异(P0.05);并于24h达到高峰,48h则显著下降。治疗组各时间点CRE、BUN变化不如模型组相应时间点升高明显模型12h,24h组CRE.BUN与治疗12h,24h组相比,有显著性差异(P0.01)。 2.血清TNF-α变化比较:模型组血清TNF-α浓度于1h立即显著升高,与对照组相比有显著性差异(P0.01),然后迅速下降,6h及其以后时间点则一直处于比较低的水平,呈陡直的单峰曲线;而治疗组各时间点中TNF-α浓度变化不如模型组明显,模型1h组TNF-α浓度与治疗1h组相比有统计学差异(P0.05)。 3.血清ET-1变化比较:模型组血清ET-1浓度于1h显著升高,与对照组相比有显著性差异(P0.01),并于12h达高峰,然后开始下降,72h基本降至正常。模型6h,12h,24h组ET-1的变化与治疗组相应时间点比较有统计学差异(P0.05)。 4.血浆LPS变化比较:模型组及治疗组中血浆LPS水平于1h迅速增加,与对照组相比有显著性差异(P0.01),并于6h达高峰,12h则迅速下降,模型组与治疗组相应时间点相比均无统计学差异。 5.肾组织ROCK-Ⅰ表达变化的比较:对照组ROCK-Ⅰ在肾小管上皮细胞中显示微量表达;模型1h组Rock-Ⅰ阳性表达面积显著升高,与对照组相比,差异有统计学意义(P0.05);并于12h达高峰,24h开始下降。模型6h,12h,24h,48h组Rock-Ⅰ阳性表达面积与治疗组相应时间点比较有统计学差异(P0.05)。 6.肾组织NF-κB p65表达变化的比较:对照组显示NF-κB p65在肾小球及肾小管中有微量表达。模型组NF-κB p65阳性表达面积于1h立即增加,与对照组相比有显著性差异(P0.01),并于12h达高峰,24h组则显著下降。模型1h,6h,12h,24h组阳性表达面积与治疗组相应时间点比较有统计学差异(P0.05)。 7.病理切片对照:模型组早期肾小球大致正常,肾小管上皮细胞肿胀、脂肪变性和空泡变性,晚期出现不同程度肾小管上皮细胞坏死,细胞核固缩、溶解、消失。坏死的肾小管上皮脱落入管腔内,呈模糊的颗粒状结构。小管周围的间质充血、水肿及炎性细胞浸润。治疗组出现部分肾小管上皮细胞肿胀、少量变性与坏死,肾间质无明显改变及炎细胞浸润。 8.肾小管坏死评分:模型组于1h即出现严重的肾脏病理损伤,并于24h达高峰。模型1h组肾小管坏死评分明显升高,与对照组相比有显著性差异(P0.01)。模型组各时间点的肾小管坏死评分与治疗组相比均有统计学差异(P0.05) 结论 Fasudil可能是通过阻断Rho/Rho激酶通路及NF-κB p65途径,降低ET-1和炎性细胞因子TNF-α的表达水平,改善肾功能,减轻LPS导致的肾损伤,对LPS导致的大鼠AKI时肾脏具有保护作用。
【学位授予单位】:泰山医学院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R965

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