收藏本站
《山东师范大学》 2011年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

几个生物体系的分子动力学模拟和自由能计算研究

扈国栋  
【摘要】:本论文应用分子动力学模拟和自由能分析的方法分别研究了FKBP12蛋白和一组抑制剂,MDM2蛋白和一组抑制剂,scFv和两个抑制剂,HIV-1病毒的蛋白酶和IDV以及GRL-98065两个抑制剂的结合模式,并分析了几个残基变异对蛋白酶结合抑制剂的影响。分子动力学模拟说明了水通道蛋白AQPZ中的选择区(SF)残基质子态对蛋白功能的影响和门控机制。 FKBP12(FK506-binding proteins-12)是一种具有神经保护和促神经再生作用的蛋白。本文中采用分子动力学模拟取样,运用MM-GBSA方法计算了FKBP12和3个抑制剂(GPI-1046、308和107)的绝对结合自由能,GPI-1046的结合能最小,308小于107的结合能。通过能量分解的方法考察了FKBP12蛋白的主要残基与抑制剂之间的相互作用和识别。计算结果说明3个抑制剂具有相似的结合模式,计算结果和实验结果吻合。 为了说明V82A和L90M变异对PR和IDV复合物的影响,我们进行了5.5 ns的MD模拟。用MM-PBSA方法计算了体系的结合自由能,计算结果和实验结果一致。分解自由能为不同能量项说明,这两个变异引起熵的贡献的变化大于焓的贡献的变化。分解自由能到每个残基说明Wild、V82A和L90M具有相似的结合模式,结合能的贡献主要来源于A28/A28’, I50/I50’和I84/I84’这六个残基组,详细分析了Wild和IDV的结合模式,对比分析了V82A和L90M变异引起结合模式的细小变化。V82A变异引起结合模式的变化是由于变异后位阻减小导致的。L90M变异引起D25和L90间的作用增强并引起结合模式的细小变化。单基因变异I50V,V82A和I84V被认为是作为HIV - 1蛋白酶耐药性的关键残基变异。使用MM -PBSA方法计算的抑制剂GRL- 98065和PR的绝对结合自由能的顺序与实验结果非常吻合。焓和熵平衡的分析,解释了I50V和V82A变异拥有比野生型(WT)高的熵的贡献。减少的范德华能解释了GRL- 98065在I84V变异中的耐药性。GRL-98065和单个蛋白残基的结合自由能的计算说明了抑制剂结合蛋白的结合机制和耐药的机制。我们的研究结果表明I50V和V82A比I84V有较大的结构变化相对于野生型的蛋白。 用一个非肽类的小分子的抑制剂阻止MDM2蛋白和p53蛋白的相互作用是一个新的有希望的抗癌药物设计的设计方向。我们采用分子动力学模拟研究了6个非肽小分子抑制剂和MDM2蛋白的结合。MM-PBSA方法计算的绝对结合自由能与实验确定的非常一致。研究表明,范德华能量是结合抑制剂的最大的结合能成分,这表明对这些抑制剂结合MDM2蛋白主要是形状的互补。量子力学和结合自由能计算表明了B组抑制剂是更有可能的构像。抑制剂和单个残基的自由能计算可以说明蛋白的结合模式。研究表明,G1、G2和G3基团模拟了p53蛋白的Phe19、Trp23和Leu26残基在p53和MDM2蛋白的相互作用中,但G4基团的结合模式,不同于最初的设计策略,不能模拟p53蛋白的Leu22残基。 分子动力学模拟和自由能计算研究单链抗体(scFv)如何结合甲基苯丙胺(METH)和安非他明(AMP)。对scFv:METH和scFv:AMP两个复合物的均方根偏差、距离分析和平均结构进行了比较。这些结果表明,scFv:AMP并没有改变抗体的结合腔。结合自由能scFv:AMP复合物的结合自由能比scFv:METH的要小,这是和实验不一致的。然而,scFv:AMP- WAT复合物的自由能,METH中的甲基组是由水分子取代,比scFv:METH复合物的要大,这是与实验一致。单个残基的自由能表明,两个残基(Tyr175和Tyr177)与MEHT的相互作用是非常小的。对于Glu114残基的静电作用是更有利的在scFv:METH复合物中比scFv:AMP复合物中。 水通道蛋白(AQPZ)是一种四聚体蛋白,它存在于大肠杆菌的细胞膜水通道中。选择性过滤区域(SF)的组氨酸残基(His174)对于水的运输有着重要的作用。在这项工作中,我们进行平衡分子动力学(MD)模拟,说明在两种不同的质子化状态174残基(Hsd的和Hse)对门控机制的影响。我们计算了孔径的半径随模拟时间的变化。我们执行了操控分子动力学模拟计算自由能谱,即一个水分子通过SF区域的平均力的势(PMF)。我们利用量子力学理论计算出SF区域和一个水分子的结合能。Arg189和Hsd174侧链之间形成氢键在AQPZ的选择性中起到了重要作用。孔径的半径、氢键分析和自由能计算表明Hsd的自由能超过Hse。
【学位授予单位】:山东师范大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:O561

手机知网App
【引证文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 魏喜换;王春娟;赵梅;李剑芳;邬敏辰;;基于理性设计的β-甘露聚糖酶底物亲和力的定向改造[J];浙江大学学报(农业与生命科学版);2014年01期
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前3条
1 蒋勇军,曾敏,周先波,邹建卫,俞庆森;CDK2-抑制剂结合自由能计算[J];化学学报;2004年18期
2 胡建平;孙庭广;陈慰祖;王存新;;谷氨酰胺结合蛋白的分子动力学模拟和自由能计算[J];化学学报;2006年20期
3 时术华;扈国栋;陈建中;张少龙;张庆刚;;分子动力学模拟研究质子化态在HIV-1 Protease-Indinavir复合物中的作用[J];化学学报;2009年24期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 朱光来,李春燕,许新胜,崔执凤;群论与异核双原子分子的光谱项[J];安徽师范大学学报(自然科学版);2003年04期
2 栗秀萍;任强;周涵;;聚氯乙烯与丁腈橡胶交联反应的分子模拟[J];材料科学与工程学报;2012年04期
3 杨坤;张健;蒋华良;朱维良;王希诚;;钙调蛋白构象变化路径[J];大连理工大学学报;2009年04期
4 许伟;蔡萍;严明;许琳;欧阳平凯;;Thermus thermophilus木糖异构酶与木糖醇的分子对接及模型分析[J];高等学校化学学报;2007年05期
5 赵军;李雪芹;修志龙;;PEG在线定点修饰水蛭素及其修饰位点的理论预测与分析[J];高等学校化学学报;2009年07期
6 王嵩;赵熹;郑清川;黄旭日;孙家锺;;Exendin-4中13号残基的分子动力学模拟[J];高等学校化学学报;2009年08期
7 吕明;赵熹;申兴桂;高雪峰;;肽β聚集的分子动力学模拟[J];高等学校化学学报;2010年08期
8 姚陈果;王剑飞;李成祥;米彦;孙才新;;ns脉冲电场诱导细胞脂双层膜电穿孔的仿真分析[J];高电压技术;2010年02期
9 ;Study of Imidazolium Ionic Liquids:Temperature-dependent Fluorescence and Molecular Dynamics Simulation[J];Chemical Research in Chinese Universities;2011年04期
10 ;Activation of β_2-Adrenergic Receptor Induced by Three Catecholamine Agonists:a Docking and Molecular Dynamics Study[J];Chemical Research in Chinese Universities;2012年03期
中国重要会议论文全文数据库 前2条
1 ;Molecular Linear Motor in Water Driven by Non-uniform Electric Field[A];第十二届现代数学和力学会议论文集[C];2010年
2 王存新;焦雄;陈慰祖;李春华;;基于能量的氨基酸加权网络的构建及其应用[A];中国生物医学工程进展——2007中国生物医学工程联合学术年会论文集(下册)[C];2007年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 张琼;CuAAC点击反应在合成有机功能材料中的应用及其理论研究[D];华东理工大学;2010年
2 孙浩;糖原合成酶激酶-3β结构与功能的动力学模拟研究[D];浙江大学;2009年
3 伊长虹;生物大分子的量子和经典的理论计算研究[D];山东师范大学;2011年
4 张美光;高压下过渡金属硼化物与碱金属叠氮化物的理论研究[D];吉林大学;2011年
5 李全;高压下新型B-C-N-O超硬材料的结构设计[D];吉林大学;2011年
6 李印威;若干典型高硬度或超导功能材料的高压结构设计[D];吉林大学;2011年
7 田传进;氢参与的两类重要分子反应机制的理论研究[D];吉林大学;2011年
8 李源作;有机光电材料光诱导电荷转移的理论研究[D];大连理工大学;2011年
9 刘鹏;若干环境污染物富集、检测和转化的理论研究[D];山东大学;2011年
10 延辉;两亲分子自组装体系及其耐盐机理的理论研究[D];山东大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 焦建军;带电氨水团簇的结构、稳定性和红外振动谱[D];山东师范大学;2011年
2 于海宁;氢键氨水团簇的结构和稳定性研究[D];山东师范大学;2011年
3 李龙飞;两种雌激素受体与抑制剂作用机制的分子动力学研究[D];山东师范大学;2011年
4 刘强;在弱相互作用下质子转移的平衡常数精确计算[D];曲阜师范大学;2011年
5 刘冬梅;BeX(X=Cl,O,S)分子电子态的势能函数及光谱性质研究[D];曲阜师范大学;2011年
6 王昆;基于Gay-Berne势和电多极势的粗粒化模型对有机分子体系的动力学模拟[D];辽宁师范大学;2011年
7 张涛;碳氧和氮氧团簇结构及分解机理的理论研究[D];山东轻工业学院;2011年
8 王春露;SPRIDA反应机理及其类似物抗HBV活性的量子化学研究[D];北京协和医学院;2011年
9 王红寅;疏水性电荷诱导层析分离抗体的分子模拟研究[D];浙江大学;2011年
10 王遥;以HIV-1整合酶与gp41为靶点的药物设计[D];北京工业大学;2011年
【同被引文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 章素平;柳志强;郑裕国;;南极假丝酵母脂肪酶B的修饰与改造[J];基因组学与应用生物学;2011年02期
【二级引证文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 张巍;王亚伟;陈丰;周樱;熊海容;;一株全基因合成耐热甘露聚糖酶的表达及酶学性质分析[J];中国生物工程杂志;2014年08期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 高秋丽,陈红汉;莺歌海盆地LD8-1构造古压力热动力学模拟[J];中国海上油气;2005年02期
2 徐海英,赵志刚,刘楣;磁通运动的电压噪声频谱分析和动力学相变[J];物理学报;2005年06期
3 段毅,吴保祥,郑朝阳,王传远,张辉,陶明新,刘金钟,张小军;山西沁水盆地煤生烃动力学研究[J];科学通报;2005年13期
4 闫法堂;吕嵘;;准噶尔盆地南缘前陆盆地中—新生代沉降埋藏史模拟[J];内蒙古石油化工;2006年06期
5 梁逸曾,卓尚炯,董有方,夏萌;日本血吸虫病的传播动力学模型(Ⅲ)——流行模式的转化规律及计算机数值模拟[J];湖南大学学报(自然科学版);1992年04期
6 熊永强,耿安松,刘金钟;煤成甲烷碳同位素分馏的动力学模拟[J];地球化学;2004年06期
7 代荣阳,周志远,李洪;细胞信号转导的复杂性及其动力学模拟研究[J];泸州医学院学报;2005年03期
8 张怀德;刘志华;;固-液流体介质的热传导性能研究[J];中国科技信息;2008年01期
9 曹赞霞;王吉华;;比较不同分子力场对H1小肽结构特征的描述[J];生物物理学报;2009年S1期
10 张海祖;耿安松;熊永强;王铜山;刘金钟;;天然气生成动力学模拟及其地质应用[J];天然气工业;2006年02期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 杨蓉;;磷灰石裂变径迹多元动力学模拟[A];第十届全国固体核径迹学术会议论文集[C];2009年
2 吴季辉;施蕴渝;徐英武;王绮文;沈伟;;二维核磁共振波谱测定~(13)C自旋一晶格弛豫时间与随机动力学模拟结合研究短杆菌肽S的内部运动[A];第八届全国波谱学学术会议论文摘要集[C];1994年
3 朱霄;李浩然;王勇;张蕾;;季铵型离子液体与水混合溶液的分子动力学模拟及核磁共振研究[A];第九届全国计算(机)化学学术会议论文摘要集[C];2007年
4 殷亚星;冯文玲;孙龙;金国莲;解菊;;2-羟丙基-β-环糊精(2-HPCD)包合五种药物小分子的动力学模拟[A];中国化学会第27届学术年会第16分会场摘要集[C];2010年
5 李新;黄以能;邱齐;丁勇;刘建设;王业宁;窦敖川;;普适弛豫理论的动力学模拟[A];内耗与超声衰减——第五届全国固体内耗与超声衰减学术会议论文集[C];1997年
6 雷依波;袁帅;豆育升;王育彬;文振翼;;腺嘌呤去活化过程的直接动力学模拟[A];中国化学会第26届学术年会理论化学方法和应用分会场论文集[C];2008年
7 郭洪霞;;计算机模拟研究高分子多组分共混体系的界面行为[A];2009年全国高分子学术论文报告会论文摘要集(下册)[C];2009年
8 马海波;;导电高分子中电荷载流子链内输运过程的非绝热动力学模拟[A];中国化学会第27届学术年会第14分会场摘要集[C];2010年
9 耿鲁明;石耀霖;张国民;;地震活动的非线性动力学模拟[A];1991年中国地球物理学会第七届学术年会论文集[C];1991年
10 李慎敏;;利用伞形抽样技术的量子-经典混合法动力学模拟[A];中国化学会第九届全国量子化学学术会议暨庆祝徐光宪教授从教六十年论文摘要集[C];2005年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 司徒瑜 于莘明;我国入地计划先锋项目获突出进展[N];科技日报;2010年
2 记者 张丽华;中国地质科学院举办汶川地震专题报告会[N];中国矿业报;2009年
3 本报记者 陈磊;让“他”替你吃药挨刀[N];科技日报;2005年
4 刘莉 赵雪;药物分子设计成为药物研究核心技术[N];科技日报;2004年
5 徐庭栋 李庆芬 杨尚林;我国应加快开发钢材强韧化创新技术[N];世界金属导报;2001年
6 盛晓明 姚海飞;颚式破碎机三维模型系统通过鉴定[N];中国有色金属报;2006年
7 黄海 牛聪 金忠勤;视觉基地中的刀片服务器应用[N];网络世界;2007年
8 吉林 刘春鹏;巧学3D爆炸场景制作[N];电脑报;2005年
9 深圳电大 楼剑;你所不知道的 超级计算机[N];中国电脑教育报;2004年
10 Sting;高端服务器厂商的双核心情结[N];中国电脑教育报;2005年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 薛峤;分子动力学模拟在生物大分子体系中的应用[D];吉林大学;2014年
2 张海祖;热成因天然气生成动力学模拟及其地质应用[D];中国科学院研究生院(广州地球化学研究所);2005年
3 杨明莉;煤层甲烷变压吸附浓缩的研究[D];重庆大学;2004年
4 袁丽梅;多点进水厌氧—多级缺氧/好氧—膜组合工艺处理生活污水的试验研究[D];东华大学;2007年
5 唐冰;反应跟随性人体动画生成研究[D];浙江大学;2006年
6 曹玉春;流化床垃圾焚烧炉内流动和燃烧污染物生成数值模拟研究[D];浙江大学;2005年
7 郑斌;DNA电子结构与极化子传输的紧束缚方法研究[D];山东大学;2006年
8 甘华军;珠江口盆地西部文昌A凹陷油气运聚历史与成藏规律[D];中国科学院研究生院(广州地球化学研究所);2007年
9 郭续更;几类核酸碱基相关体系激发态动力学的理论研究[D];厦门大学;2014年
10 许磊;基于巨噬细胞移动抑制因子的药物设计和分子模拟研究[D];苏州大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 肖旭东;生物大分子体系中新的可极化静电模型的发展与应用[D];华东师范大学;2014年
2 栾悦;拉伸分子动力学模拟研究Hsp31和底物的相互作用[D];吉林大学;2014年
3 李宁宁;高分子纳米复合材料拉伸及压缩的分子动力学模拟[D];中国科学技术大学;2014年
4 毕超;基于光学介质的PT对称量子动力学模拟[D];西北大学;2014年
5 耿存亮;持续性纤维素酶产物释放过程的分子动力学模拟[D];山东大学;2014年
6 田月丽;两类重要蛋白酶抑制剂的分子设计和模拟研究[D];兰州大学;2014年
7 焦娉祖;结核分枝杆菌对抗结核药物耐药机制的分子动力学模拟研究[D];兰州大学;2014年
8 张凤东;柱塞气举动力学模拟研究[D];西南石油学院;2005年
9 许秀芳;大气层中臭氧与烯烃氧化反应的机理及动力学模拟[D];山东师范大学;2000年
10 丁寿滨;基于VPT的挖掘机与环境相互作用的研究[D];中国海洋大学;2005年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026