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《山东师范大学》 2010年
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脂代谢关键因子在高脂喂养的LDLR~(-/-)小鼠脂肪肝形成中的机理探讨

李睿坤  
【摘要】: 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指排除酒精和其它明确的损肝因素所致的以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。NAFLD包括一系列相互联系的病理改变,包括单纯性脂肪肝及由其演变的脂肪性肝炎(nonalcoholicsteato-hepatitis,NASH)和脂肪性肝硬化三种类型。NAFLD是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、胰岛素抵抗(insulin resistant,IR)和肥胖的一种较为常见的肝脏并发症。据资料显示2.6%正常体重儿童、52.8%肥胖儿童都有NAFL,NASH在人群中的发病率也已经达到2%-3%。近来的研究表明单纯性脂肪肝预后良好,而近一半的NASH患者可发展至肝纤维化,约15%发展至肝硬化,3%进展至肝衰竭。但是NAFLD发生发展的分子机制尚未完全明确。 本实验通过高脂喂养,在低密度脂蛋白缺失(LDLR-/-)小鼠的基础上建立了NAFLD模型。分别于小鼠3周龄时喂养高脂饮食(HFD)和标准饮食(ND),并于3、6、10、14和18周龄,解剖取材,应用实时定量RT-PCR技术检测高脂喂养小鼠与普通喂养小鼠肝脏脂代谢相关基因表达差异,并进行血生化指标检测及肝脏形态学观察。探讨脂代谢相关基因在LDLR-/-小鼠肝脂肪变性形成和发展中的作用,结果如下: ①血生化指标检测:与ND小鼠相比,HFD喂养小鼠6周龄时表现为体重增加、胰岛素水平升高和IR增强,并持续至18周龄。HFD喂养小鼠血糖在18周龄时显著升高,达T2DM标准。该组小鼠血清中的血清总胆固醇(total cholesterol,TC )、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)含量于6周龄时较ND喂养小鼠明显升高,并持续升高至18周龄。肝功能指标血清丙氨酸氨基转移酶(alanine amino transferase,ALT)及天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate amino transferase,AST)分别从10周龄和14周龄时显著升高(P 0.05),持续升高至18周龄。从6周龄时HFD小鼠肝脏FFA含量较ND组小鼠显著升高,并持续至18周龄。10周龄开始HFD小鼠肝脏TG含量较ND组小鼠显著升高,持续至18周龄。 ②肝脏病理形态检测:油红O染色显示,HFD喂养组小鼠6和10周龄时肝细胞质内出现大小不等的脂滴,呈现肝脂肪变性。14和18周龄时肝脏脂肪变性程度明显加重。各年龄段的ND喂养小鼠肝脏组织结构完整,小叶结构清晰,肝细胞内均未观察到明显的脂质沉积。 ③基因表达变化特征:与ND喂养小鼠相比,HFD喂养小鼠脂代谢调控因子转录因子肝X受体α(liver X receptorα, LXRα)、SREBP1c、糖原合酶激酶(glycogen synthase kinase,GSK3β)及生脂基因乙酰辅酶A羧化酶α(acetyl CoA carboxylaseα,ACCα)、脂肪酸合酶(fatty acid synthase,FAS)和硬脂酰基辅酶A脱氢酶1(Stearoyl-CoA desaturase-1, SCD-1)、乙酰辅酶A羧化酶β(acetyl CoA carboxylaseβ,ACCβ)和磷酸甘油酯酰转移酶(glycerol phosphate acyltransferase,GPAF)的表达显著升高(P 0.05)。 以上结果表明,脂代谢因子LXRα和SREBP1c通过促进肝脏脂肪酸的合成,在HFD小鼠脂肪肝的形成和发展过程中起了重要作用。
【学位授予单位】:山东师范大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R575.5

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