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《郑州大学》 2010年
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胆固醇甲酰—壳聚糖共聚物冬凌草甲素胶束的制备及其细胞动力学研究

赵阳  
【摘要】: 壳聚糖(Chitosan, CS)是甲壳素脱乙酰化得到的一种生物高分子材料,是甲壳素的主要衍生物。壳聚糖具有很好的生物相容性、生物降解能力,低毒性和低免疫原性。壳聚糖分子中存在游离胺基和活性羟基,因此易于对壳聚糖进行结构改造,得到不同结构、不同功能且溶解度不同的衍生物。胶束(Micelle)是一种胶体分散体系,粒径一般小于200nm。共聚物(Copolymer)在水中溶解后可自组装形成由亲水性外壳和疏水性内核组成的高分子胶束。胶束作为载药系统具有很多优点:提高难溶性药物溶解度,提高药物稳定性和生物利用度,靶向作用和减少药物副作用等等。 本研究的目的是:利用壳聚糖的游离胺基与胆固醇甲酰氯的酰氯基团发生酰胺反应,将胆固醇甲酰氯接枝到壳聚糖上,得到具有两亲性质的胆固醇甲酰氯修饰的壳聚糖共聚物(胆固醇甲酰-壳聚糖共聚物,CF-CS)。这种共聚物在水中可以自组装形成胶束。用这种共聚物作为包裹冬凌草甲素(Oridonin, ORI)的载体材料制备冬凌草甲素胶束,考察其性质,为冬凌草甲素的新剂型开发提供研究基础。 本文对合成CF-CS的工艺进行考察,并对合成产物进行红外、核磁图谱考察,红外图谱中可见:在1700cm-1有强吸收峰,羰基峰(-C=O)特征明显,同时,在3500cm-1附近,有中强度吸收峰,提示结构中有酰胺结构存在。核磁碳谱中可见:化学位移δ=155ppm左右有吸收峰,应为酰胺结构直接与O原子相连的结果,氢谱中:化学位移δ=5.5ppm有吸收,提示有双键存在。结果表明,合成的物质为目标产物。 本文研究了冬凌草甲素的CF-CS胶束(ORI-CF-CS)的处方和制备工艺,考察了处方中的CF-CS与ORI质量比,水与有机溶剂的体积比,以及制备工艺中搅拌时间和旋蒸温度的影响,用单因素法筛选出较优的处方和工艺。 对ORI-CF-CS的药剂学性质进行了研究,TEM测得结果显示,ORI-CF-CS形态为球形,基本无黏连,上面有冬凌草甲素药物颗粒附着,与空白胶束区别明显。胶束平均粒径在68.10~113.8nm之间,Zeta电位在-34.97~-28.19mV之间,临界胶束浓度为1.15μg/mL。ORI-CF-CS的包封率为48.83%,载药量为9.16%。体外释药的研究结果表明:在第1天,胶束存在一个突释相,然后缓慢释放,11天后接近90%,15天后接近100%,可见ORI-CF-CS在体外释放缓慢。 ORI-CF-CS体外抑制宫颈癌Hela细胞增殖实验研究,以冬凌草甲素溶液为对照组,测定计算ORI-CF-CS组及冬凌草甲素溶液组的吸光度值及抑制率。直接给药48h和给药4h换为新鲜培养液继续培养72h的结果表明:冬凌草甲素溶液作用于Hela细胞的IC50值分别是ORI-CF-CS的2.75与2.72倍。 ORI-CF-CS细胞动力学研究,结果表明,Hela细胞摄取ORI-CF-CS后,在30、60、120、240和420min时,冬凌草甲素的聚集量显著高于冬凌草甲素溶液,ORI-CF-CS可以显著提高细胞对冬凌草甲素的摄取,增加冬凌草甲素在细胞内的聚积。计算消除动力学参数,得到ORI-CF-CS中冬凌草甲素消除速率常数k为0.39±0.005h-1,t1/2为1.80±0.017h,与冬凌草甲素溶液相比,可以减慢冬凌草甲素在Hela细胞中的消除速度。
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R283

【参考文献】
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