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《郑州大学》 2010年
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羟基喜树碱纳米晶体的药动学及其肿瘤靶向性评价

刘卫晶  
【摘要】: 羟基喜树碱(HCPT)属于拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,能够抑制DNA的合成,导致肿瘤细胞凋亡。临床上主要用于治疗原发性肝癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、头颈部癌以及白血病等。 本课题在前期研究的基础上,采用沉淀-高压匀质联合的方法制备了HCPT纳米晶体,并对HCPT纳米晶体的药动学、组织分布、肿瘤靶向性进行评价,为HCPT纳米晶体的进一步研发提供了理论和实验依据。 本实验对HCPT纳米晶体的制备方法、处方以及制备工艺进行研究,考察了沉淀法、高压匀质法、沉淀一高压匀质联合法制备HCPT纳米晶体,并对稳定剂的种类和用量、匀质压力和匀质次数等进行考察,筛选出最优的处方及制备工艺。本实验制备的HCPT纳米晶体的粒径为(281.6±10.0)nm,PDI为(0.166±0.028),电位为(-33.98±0.90)mV。 本实验应用HPLC法,测定了SD大鼠血浆中的HCPT浓度,为HCPT临床前药动学研究提供理论依据。尾静脉注射给药4.0mg·kg-1后,以喜树碱(CPT)为内标,血浆样品用乙酸乙酯进行提取,经DiamonsilTM C18色谱柱分离,以乙腈-0.1%三乙胺缓冲液(PH=3)(25:75,v/v)为流动相,检测波长为384nm。测定的HCPT浓度用3P97软件进行处理。结果表明:大鼠血浆中HCPT的标准曲线分别为Y=0.024C+0.1686,R=0.9997,线性范围为1-50 ng·mL-1,Y=0.0236C+0.5951,R=0.9999,线性范围为50-5000 ng·mL-1。血浆样品的最低定量限为1 ng·mL-1。羟基喜树碱(HCPT)在大鼠血浆中的精密度和回收率均符合方法学的要求。HCPT纳米晶体和HCPT注射液的t1/2(a)分别为(0.19±0.03)h和(0.09±0.03)h,t1/2(β)分别为(3.40±0.64)h和(0.57±0.14)h,MRT分别为(4.67±0.74)h和(0.82±0.20)h,AUC分别为(1467.29±170.27) h·ng·mL-1和(621.19±180.95)h·ng·mL-1。因此,HCPT纳米晶体能有效的延长药物半衰期,提高其生物利用度。 本实验建立了小鼠组织中HCPT含量测定的HPLC法。羟基喜树碱(HCPT)和内标喜树碱(CPT)的保留时间分别为10.5min和23.0min左右。羟基喜树碱(HCPT)在各个组织中一定浓度范围内的线性关系良好,各个组织中低、中、高浓度羟基喜树碱(HCPT)的精密度和回收率均符合方法学要求。组织中HCPT的最低定量限为25 ng·mL-1。结果表明,HCPT纳米晶体在肿瘤组织中的AUC是HCPT注射液的3.5倍,HCPT纳米晶体具有一定的心、肺、肾、胃、小肠和全血靶向性。
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R96

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