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《郑州大学》 2010年
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MAGE-A3、HLA-A1及HLA-A2在食管鳞癌中的表达及其相关性研究

王丽  
【摘要】: 肿瘤严重危害人类的健康及生命,特别是恶性肿瘤,具有很高的致死率。食管癌发病率占全部恶性肿瘤的1%~2%,仅次于胃癌位居第2位,世界范围内因癌症死亡的病例中,食管癌位居第6位。我国为食管癌高发区,在进入21世纪时,仍有900万居民面临食管癌的威胁,每年约有18万人死于食管癌。目前治疗食管癌的三大传统疗法-外科手术、放疗和化疗各有其局限性,无法根除肿瘤。近年来随着分子生物学和基因工程技术的发展,根据肿瘤生物学特性,以基因免疫治疗为代表的生物治疗方法成为一个重要的研究方向,构成肿瘤尤其是恶性肿瘤综合治疗的重要组成部分。肿瘤基因免疫治疗依赖于细胞免疫和体液免疫两大免疫系统的活化,具有肿瘤高度特异性的特点,对正常细胞及组织几乎不产生损伤。 保证免疫治疗成功的关键是发现并鉴定肿瘤特异性抗原,黑色素瘤相关抗原3(melanoma-associated antigens 3, MAGE-A3)作为人类已经发现并鉴定的肿瘤特异性抗原,除了睾丸和胎盘之外的正常组织以及良性肿瘤中不表达外,广泛表达于人体的多种肿瘤组织及细胞,如黑色素瘤、头颈部鳞癌、食管癌,肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等。人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, HLA)是免疫系统中的重要组成部分,参与机体递呈抗原,决定免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤,它与肿瘤的关系一直备受关注。HLA-Ⅰ类分子主要捕获细胞内病原体的抗原肽,并递呈给免疫系统。HLA-Ⅱ类分子主要处理外源性抗原。 人体内HLA-I类分子可以将MAGE-A3所编码的蛋白中某些多肽递呈于细胞表面,后者可被自体细胞毒性T淋巴细胞(autologous cytotoxic T lymphocyte, CTLs)识别,所以,MAGE-A3是一种CTLs介导的特异性免疫治疗的理想靶分子。在MAGE-A3抗原蛋白上存在许多抗原决定簇,它们可以与不同的HLA-I类分子相结合,诱导产生特异性的CTLs来杀伤MAGE-A3阳性的肿瘤细胞。所以针对肿瘤细胞的特异性细胞免疫治疗的成败与否,在很大程度上取决于HLA-I类分子的参与。效应性T淋巴细胞上的TCR识别并结合HLA-I类分子/MAGE-A3抗原肤复合体后,该细胞才能被有效地激活。在我国HLA-A1和HLA-A2在食管癌患者中具有较高的分布频率,因此,了解MAGE-A3、HLA-A1及HLA-A2分子在食管癌患者中的表达及分布情况,就可以对应用MAGE-A3抗原肽特异性免疫治疗食管癌的可能性及有效性进行估测。 材料与方法 1.标本收集:本研究共收集60例食管癌组织、30例癌周3cm以内的不典型增生组织及3cm以外的30例正常食管黏膜组织。癌组织经无RNA酶水冲洗以清除可能污染的瘤细胞后,再切取肿瘤组织,常规石蜡包埋,切片,不典型增生组织及正常食管黏膜组织离体40min内迅速放入-80℃冰箱保存。 2MAGE-A3基因的表达检测及重组抗原的制备:RT-PCR法检测MAGE-A3在食管癌组织中的表达情况。采用DNA重组技术将MAGE-A3全长cDNA克隆到pET30a(+)载体上,转化为大肠杆菌BL21(DE3), IPTG诱导表达,经SDS-GAGE和westernblot鉴定后,制备其可溶性蛋白,研究其对T细胞增殖能力的影响。 3.HLA-A1和HLA-A2基因的表达:用间接过氧化酶免疫组织化学法对食管癌组织石蜡切片进行检测并综合分析。 4.统计学处理:SPSS13.0进行数据整理和分析。对数值变量,首先作正态性和方差齐性检验,符合正态分布和方差齐性条件的作t检验和方差分析,不符合正态分布和方差齐性条件的作非参数检验进行不同组间差异的分析。对分类变量,作χ2检验。检验水准α=0.05。 结果 1MAGE-A3抗原蛋白表达情况:共提取所有标本蛋白120例。其中癌组织60例,Western blot方法检测发现有21例癌组织为MAGE-A3抗原阳性,阳性率为35.00%。另外还在食管不典型增生组织中发现有2例MAGE-A3表达阳性。成功获得MAGE-A3可溶性蛋白,人T细胞能够对自身抗原呈递细胞加工处理的MAGE-A3蛋白产生应答。 2MAGE-A3抗原与与食管癌预后的关系:MAGE-A3抗原阳性(84.20%)的食管鳞癌患者手术后18个月的生存率明显高于其抗原阴性者(57.60%)。 3HLA-A1和-A2基因分布情况:食管癌组织中HLA-A1、-A2的阳性率分别为8.33%(56/60)、53.33%(32/60);食管不典型增生组织中HLA-A1、-A2的阳性率分别为6.66%(2/30)、46.66%(14/30);正常食管黏膜组织中中HLA-A1、-A2的阳性率分别为3.44%(1/29)、43.33%(13/30)。推测有近19.00%(MAGE-A3/HLA-A2,53.33%、35.00%)的食管癌患者适合MAGE-A3/HLA-A2抗原肽的特异性免疫治疗。 4HLA-A1、-A2缺失与食管癌:部分HLA-A1和HLA-A2基因在癌组织中丢失(HLA-A1有1例,HLA-A2有10例)而在不典型增生和正常组织中存在,HLA-A1和-A2的缺失率为18.33%(11/60)。 结论 1MAGE-A3抗原可作为食管癌早期诊断的表面抗原,有可能成为食管癌患者免疫治疗的靶抗原。 2HLA-A1和HLA-A2基因分布情况与文献报道相似,HLA-A2能识别、结合MAGE-A3抗原肽,为MAGE-A3抗原疫苗的研制奠定了基础。 3.食管癌早期,适当浓度的特异性MAGE-A3可刺激患者T细胞免疫应答,对食管癌的防治可能有价值。
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R735.1

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