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《郑州大学》 2010年
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Beclin1、Caspase3在宫颈鳞癌患者新辅助化疗前后癌组织中的表达及其意义

李静  
【摘要】: 背景和目的 宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤,虽然宫颈癌的手术治疗和放射治疗取得了很大的成功,但仍有局部肿瘤较大或有微转移者,初治后易出现肿瘤未控、复发及转移。为降低这些高危患者治疗后肿瘤的复发率及提高生存率,目前临床上开始试用新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy, NACT)。NACT是指在采取局部治疗前进行的系统性的辅助性细胞毒性药物治疗,又称先期化疗或术前化疗。多项研究均支持了NACT在局部晚期宫颈癌治疗中的有效性。 紫杉类和铂类药物静脉联合化疗是目前宫颈癌术前化疗常用方案,患者耐受性好,有很好的临床反应。但并非所有患者均对化疗产生反应。对化疗不敏感的患者实施NACT会延误治疗时机,对于此类患者应尽早采取手术或放射治疗等其他的治疗方法,以便获得较好的治疗效果。因此,我们需要寻找可以预测化疗敏感性的指标来对患者加以筛选。肿瘤是一种细胞增殖分化与细胞死亡之间平衡失调为特征的疾病。研究细胞的死亡特别是程序性细胞死亡(Programmed cell death, PCD)对肿瘤的发生发展以及消亡有重要的意义。最初人们认为PCD就是凋亡,现在发现PCD还包括自噬。许多化疗药物正是通过诱导PCD来实现其细胞毒性作用,所以一直以来化疗与反映肿瘤生物学行为的标志物之间的关系都是研究的热点,近来更是发现化疗与PCD的关系十分密切,因此有关NACT与PCD间的关系也成为目前的研究焦点,在新辅助化疗在宫颈癌的治疗中受到越来越多的重视的情况下,人们开始考虑用PCD这一指标来评价宫颈癌临床治疗的潜在价值。同时通过研究化疗后肿瘤细胞的死亡的途径,可以用来分析凋亡和自噬在PCD中的发生及其关系。 细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象,在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着重要的作用。凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有直接或间接的关系,如肿瘤、自身免疫性疾病等。Caspase3是天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)家族中最重要的凋亡执行者之一。在细胞内以无活性的酶原形式存在,被激活后能使许多与细胞结构、细胞周期及DNA修复等相关的蛋白或激酶失活,在细胞凋亡中发挥很关键的作用。 自噬性细胞死亡是一种不同于凋亡、不依赖Caspase的PCD。自噬的抑制与肿瘤的发生有关,已成为目前探讨肿瘤发生和抑制肿瘤生长的新靶点。自噬基因Beclinl是哺乳动物参与自噬的特异性基因,位于染色体17q21,它能参与自噬体的形成,并通过自噬作用来调节细胞生长。它的缺失可以导致多种恶性肿瘤的发生,是一个抑癌基因。 本实验通过免疫组化法对化疗前后宫颈鳞状细胞癌(鳞癌)组织中自噬相关基因Beclinl和凋亡相关基因Caspase3的检测,比较化疗前后Beclinl和Caspase3两种因子在宫颈鳞癌细胞死亡过程中的表达情况,及其相互之间的关系。探讨自噬和凋亡在PCD过程中的关系以及宫颈鳞癌中Beclinl和Caspase3两种因子与新辅助化疗敏感性、疗效之间的关系,为宫颈鳞癌NACT寻找一种新的预测化疗敏感性和评价疗效的指标。 对象和方法 采用免疫组织化学染色检测100例(50对)子宫颈鳞癌患者癌组织中化疗前后Caspase3基因和Beclinl基因的表达,并对这两种基因的表达之间的关系、两种基因表达与临床疗效间的关系进行研究。免疫组化实验步骤按试剂说明书的程序进行。50例患者年龄为32到74岁,平均年龄为51.6岁。其中大于40岁者39例,小于40岁者11例。临床病理特征为Ⅰb2期18例,Ⅱa1期15例,Ⅱa2期11例,Ⅱb期6例。高中分化43例,低分化7例。该50例患者均无化疗禁忌,所有标本均经病理证实。 采用SPSS10.0统计分析软件对实验数据进行合理的统计和分析。以α=0.05作为检验标准。 结果 150例中46例对NACT有反应,其中有6例为临床完全缓解,40例为临床部分缓解。总有效率为92%,其余4例表现为病情稳定。不同的临床分期和病理分级患者的NACT疗效无显著相关性(P0.05)。 2宫颈鳞癌组织中Caspase3及Beclinl表达的部位均主要在细胞浆中。化疗后Caspase3及Beclinl表达与化疗前相比均明显增高,差异有统计学意义(P0.05)。 3 NACT有效者,化疗前Caspase3的阳性表达强于无效者,差异有统计学意义(P0.05)。NACT有效者,Beclinl的阳性表达强于无效者,但是差异无统计学意义(P0.05)。 4经相关性检验宫颈鳞癌组织中Caspase3的表达与Beclinl的表达无明显相关性。 结论 1紫杉醇-卡铂方案的化疗对宫颈鳞癌疗效较好。宫颈鳞癌临床病理特征与NACT疗效无关。 2紫杉醇-卡铂方案有可能是通过上调胞浆中的Caspase3与Beclinl来达到抗肿瘤作用的。 3Caspase3有望成为判定NACT疗效的客观评价指标。 4凋亡途径与自噬途径可以同时出现在PCD过程中,但是两条途径并不互相影响。
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R737.33

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