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《郑州大学》 2010年
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大鼠脑出血后MMP-2、MMP-9、VEGF表达对微血管的影响及强力霉素的作用

方李鸿  
【摘要】: 背景及目的 脑出血具有高死亡率和致残率的特点,给家庭和社会造成沉重负担,目前仍然缺乏有效治疗手段。研究发现,脑出血后存在“缺血半暗带”,脑组织缺血缺氧及脑血管完整性的破坏,且有可能血管生成。在血管生成的过程中,血管细胞外基质层(extracellular matrix,ECM)的降解,内皮细胞与ECM分离导致内皮细胞增值、移行。 研究表明,基质金属蛋白酶-2(matrix metallopmteinases-2,MMP-2)、MMP-9可降解ECM的Ⅳ型胶原蛋白;血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)具有促进血管生成及促血管通透性作用。在肿瘤的研究中认为MMP-2、MMP-9及VEGF可能与血管生成有关,由于新生血管可改善微循环促进血肿吸收及神经功能恢复,另一方面其结构功能不全,可能加重脑出血早期脑水肿。因此,研究各时间段血管生成情况及机制对脑出血的治疗有重要意义。 本研究用广谱基质金属蛋白酶抑制剂强力霉素对脑出血大鼠模型进行干预,观察MMP-2、MMP-9及VEGF的表达变化及脑出血后微血管生成情况,为脑出血后的病理机制及治疗提供实验依据。 材料与方法: 1.实验动物分组及给药方法 健康成年雌性SD大鼠,共66只,体重340±30g。随机分为对照组、模型组、干预1组和干预2组;并按处死时间分3个亚组:3d、7d和12d(干预2组为7d和12d),每个亚组6只大鼠。造模成功后,对照组、模型组每只大鼠用生理盐水1次/d灌胃。干预1组用强力霉素悬浊液按30mg/kg.d灌胃,5d后改用生理盐水;干预2组第5d改用强力霉素悬浊液,方法同模型组。直至处死前24h。 2.模型制作 大鼠经10%水合氯醛(350mg/kg)腹腔注射麻醉后,用微量进样器将80μl自体未凝尾动脉血缓慢注入大鼠左侧尾状核。对照组注入等量生理盐水。动物麻醉清醒后,参照Zea-longa等评分标准, 1~3分为模型成功。 3.脑组织切片的制备及指标检测 大鼠断头取脑后,常规固定、脱水、石蜡包埋、制成3μm切片,用兔抗鼠MMP-2、MMP-9、VEGF及CD34抗体采用SP法进行免疫组化染色,阳性者为棕黄色。每张片选取5个不同区域进行高倍镜(×200)观察,应用图象分析系统测其阳性区平均灰度值,取均值。CD34阳性血管计数是先用低倍镜寻找阳性血管较密集区,选取5个高倍镜视野直接统计阳性血管数,取均值。 4.统计学方法 所有数据均以x±s表示,使用SPSS13.0统计软件包进行统计学分析,采用t检验和t’检验。取α=0.05作为检验水准。 结果: 1. MMP-2、MMP-9及VEGF的表达 3种因子在各组的阳性区平均灰度值均随着时间的推移逐渐减少,除了MMP-2在模型组的7d和3d时表达差别无统计学意义(P0.05)外,其他各组的差别均有统计学意义(P0.05)。同时间点,对照组、干预1组和干预2组较模型组减少,差别有统计学意义(P0.05)2.CD34阳性血管计数 对照组和模型组的阳性血管计数在3d时最多,随着时间推移逐渐减少,且与模型组相比,对照组减少的速度快,两组的差别有统计学意义(P0.05);干预1组3d时较模型组少,但7d时较多,减少速度慢,且各时间点与模型组差别有统计学意义(P0.05);干预2组较同时间点模型组明显减少,差别有统计学意义(P0.05)。 结论 1.脑出血后MMP-2、MMP-9、VEGF过度表达。 2.脑出血后脑组织有血管生成。 3. MMP-2、MMP-9与VEGF可能与血管生成有关。 4.强力霉素通过抑制MMP-2、MMP-9的表达,影响VEGF的表达及血管生成;可能是潜在的脑出血理想的治疗药物。
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