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《郑州大学》 2011年
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食管鳞状细胞癌易感基因定位研究

周福有  
【摘要】:1研究背景和目的 食管癌是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一,显著的地域性分布差异和家族聚集现象提示环境和遗传因素在食管癌发生中均起重要作用。既往研究表明遗传改变在食管癌变过程中有重要意义,但由于缺乏在大规模人群研究中识别遗传改变的高通量技术,有关食管癌变的分子机制尚不明确。 全基因组关联分析(genome-wide association study, GWAS)是一种高通量的生物芯片技术,被公认为是识别复杂疾病易感基因的一项技术突破。目前,GWAS在寻找结肠癌、胰腺癌等恶性肿瘤高风险单核苷酸多态性(single nucleiotide polymorphism, SNP)上已取得迅猛进展,但基于病例-对照设计的中国食管癌的GWAS研究罕见报道。 本研究旨在通过大样本的病例-对照研究,分析中国人群ESCC的遗传倾向(家族史)特征,采用GWAS技术筛选易感SNP位点和基因,并分析其与吸烟、饮酒、BMI和ESCC发生的相关性。 2材料及方法 2.1食管癌遗传倾向(家族史)研究 2.1.1研究对象 采用病例-对照研究方法。病例组调查ESCC患者39833例(男24498例,女15335例),全部经病理学确诊;对照组调查健康个体9242例(男6083例,女3159例),均经胃镜检查排除早期ESCC和其它上消化道肿瘤。吸烟、饮酒、身高和体重资料齐全的ESCC患者4229例(男2316例,女1913例),健康对照4133例(男1947例,女2186例)。病例资料来自全国ESCC高、低发区45家医院,对照组资料源于上述医院胃镜室。 2.1.2研究方法 流行病学调查采用问卷调查方式,内容包括:家族史、吸烟、饮酒、身高和体重等信息,所有信息录入EXCEL软件,SPSS 17.0统计软件处理,组间比较采用卡方检验,检验标准取α=0.05。 2.2全基因组关联分析(GWAS) 2.2.1研究对象 进入GWAS研究共21496例。其中初筛2810例(病例组1077例,对照组1733例),验证18686例(病例组7673例,对照组11013例),均为中国汉族人。采集每位患者及正常对照3-5ml外周静脉血,-20℃储存。 2.2.2研究方法 用德国QIAGEN基因组DNA提取试剂盒提取血液样本基因组DNA,准确测定每份待标化样本DNA的浓度,用于初筛的DNA浓度保持在50ng/μ1,OD值在1.8-2.0之间,用于验证的DNA浓度保持在15ng-20ng/ul,OD值在1.7-2.0之间。初筛选用Illumina Human 610-Quad芯片,验证选择Sequenom iPLEX芯片。 计算样本得率、SNP得率、最小等位基因频率(minor allele frequency,MAF)、哈迪·温伯格(Hardy-Weinberg; HWE)(?)平衡律。对质控后的数据用Plink1.03软件分析并输出结果,用Cochran-Armitage趋势检验计算P值、优势比(Odds ratio,OR)和95%可信区间(95%confidence interval,95%CI)。吸烟、饮酒、BMI亚组分析使用SPSS 17.0统计软件处理,进行卡方检验、Logistic回归分析,检验标准取α=0.05。 2.3免疫组织化学研究 138例ESCC手术切除标本中来自高发区43例、低发区95例,家族史阳性41例、阴性97例;131例癌前病变和59例正常对照组织取自138例手术切除标本。免疫组织化学实验采用本实验室已建立的卵白素-生物素-辣根过氧化氢酶复合物(ABC)方法。SPSS17.0统计软件处理,组间比较采用卡方检验,检验标准取α=0.05。 3结果 3.1 ESCC家族史调查结果 高发区ESCC患者FH+比例明显高于低发区(34%vs21%),且男性和女性结果一致(分别为34%vs24%;33%vs22%)(P<0.001)。 吸烟、饮酒者全部为男性,女性均否认吸烟和饮洒。吸烟、饮酒者FH+比例在病例组和对照组均无差异(P>0.05)。I级BMI在病例组所占比例显著多于对照组(27%vs6%,P<0.001),Ⅱ级BMI在病例组所占比例和对照组相似(63%vs63%,P>0.05),而Ⅲ级和Ⅳ级BMI在病例组所占比例显著低于对照组(11%vs30%,P<0.001)。病例组FH+者Ⅰ级、Ⅱ级BMI所占比例与FH-者均无差异,病例组FH+者Ⅲ级和Ⅳ级BMI所占比例低于FH-者(8%vs12%,P<0.001)。高发区和低发区病例组各级别BMI所占比例均无统计学差异(P>0.05)。 3.2全基因组关联分析结果 通过初筛分析,筛选出18个有价值的SNPs (single nucleotide polymorphisms),在18686例样本(7673例病例和11013例对照)中,进行了高通量的验证。2个SNPs显示出了独立的关联证据:10q23上的rs2274223(P=7.46E-56,OR=1.43,95%CI=1.37-1.49)(?)(?)20p13上的rs13042395(P=1.21E-11,OR=0.86,95%CI=0.82-0.90)。分析了目标SNP和其相关区域重组和链锁不平衡类型之后,2个SNPs分别定位于10q23的PLCE1基因和20p13的C20orf54基因上 PLCE1基因多态性rs2274223位点在吸烟/不吸烟、饮酒/不饮酒、各级BM1人群中都与ESCC有关。但经Breslow-Day异质性检验,发现吸烟、饮酒、Ⅱ级和Ⅲ+Ⅳ级BMI对rs2274223位点的效应无明显影响(吸烟/不吸烟:P异质性=0.37;饮酒/不饮酒:P异质性=0.27;Ⅱ级和Ⅲ+Ⅳ级BMI:P异质性=0.14)。在Ⅰ级BMI人群中经卡方检验发现等位基因分布均具有显著差异(P<0.05),单因素Logistic回归分析表明,AG、GG基因型与ESCC显著相关(P<0.05),在调整年龄、性别、高低发区、家族史等因素后无显著相关性(P>0.05)。 C20orf54基因多态性位点rs13042395在吸烟/不吸烟、饮酒/不饮酒、及Ⅰ级/Ⅲ+Ⅳ级BMI人群中经卡方检验发现等位基因分布均无显著差异(P>0.05),在Ⅱ级BMI人群中卡方检验发现等位基因分布有显著差异(P<0.05),经单因素Logistic回归分析表明,TC、CC基因型与ESCC显著相关(P<0.05),调整年龄、性别、高低发区、家族史等因素后无显著相关性(P>0.05)。 3.3免疫组织化学染色结果 随食管癌变过程的发展,即正常→癌前病变→浸润癌各级组织中PLCE1蛋白阳性表达率逐渐升高,分别为41%、82%、83%,有显著的统计学差异(P<0.05)。PLCE1蛋白表达与家族史及高低发区均无相关性(P>0.05)。 4结论 4.1本研究在国际上首次发现了与中国人群ESCC发病显著相关的2个重要易感位点rs2274223、rs13042395,并分别定位于10q23的PLCE1基因和20p13的C20orf54基因上 4.2携带PLCE1基因多态性位点rs2274223 AG、GG基因型比携带AA型的中国人群发生ESCC的风险增高,G等位基因增加ESCC患病风险(P=7.46E-56,OR=1.43,95%=1.37-1.49),携带C20orf54 T等位基因降低ESCC患病风险(P=1.21 E-11,OR=0.86,95%=0.82-0.90)。 4.3 rs2274223在吸烟/不吸烟、饮酒/不饮酒、及各级BMI人群中都与ESCC有相关性;但吸烟、饮酒、BMI对rs2274223的效应无明显影响。rs13042395在吸烟/不吸烟、饮酒/不饮酒、及各级BMI人群中未观察到与ESCC的相关性。 4.4免疫组织化学研究提示:PLCE1蛋白表达变化在食管癌变过程中起重要作用。 4.5大样本量家族史调查发现:ESCC肿瘤遗传易感性明显,高发区FH+患者可能具有更高的肿瘤遗传易感性。在中国,吸烟、饮酒与ESCC发生无明显关联,体重过低者可能增加ESCC风险。
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R735.1

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【参考文献】
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