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MIC-1及uPA在食管鳞状细胞癌组织中的表达及意义

贺飞  
【摘要】:转化生长因子-B(transforming growth factor-β, TGF-β)超家族成员是一种多功能生长因子,他们的生物学行为取决于细胞所处的环境。巨噬细胞抑制因子-1(Macrophage Inhibitory Cytokine-1, MIC-1)是转化生长因子-β(TGF-β)超家族的成员之一。MIC-1作为一个转化生长因子-p超家族中的一个特殊成员,最初是从巨噬细胞活化相关基因的cDNA文库中分离出来的。现有的研究结果显示,巨噬细胞抑制因子-1可以导致肿瘤的发生,也可以抑制肿瘤的发生。另有研究结果显示,巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)与恶性黑色素瘤的发生具有密切的关系。对巨噬细胞抑制因子-1(MIC-1)信号转导途径的研究可能有助于未来恶性肿瘤的靶向治疗。MIC-1也称为胎盘骨形态发生蛋白,上皮特异性ETs转录因子,MIC-1/GDF-15及非甾体抗炎药激活基因,是从胎盘和脾脏cDNA文库中的四株单核细胞U937细胞系中独立的克隆出来。 肿瘤细胞具有侵袭性是肿瘤演进的一个重要方面,以及癌症发病率和死亡率高的主要因素。大量的实验研究结果显示,细胞的迁移和蛋白酶(uPA和MMPs)的产生是肿瘤细胞侵袭过程中的的重要组成部分。尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂uPA (urokinase plasminogen activator, uPA)是一种丝氨酸蛋白酶,当uPA与其受体结合时,就引发了蛋白酶激活以及纤溶酶原转化为纤维蛋白溶酶。这些蛋白酶可以增强对基底膜降解的能力,从而使之能够克服细胞间和细胞基质的相互作用的制约。目前已经知道,uPA和uPAR在包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌等各种恶性肿瘤中高表达,并已证明其在侵袭转移中发挥重要作用。此外,目前已经发现uPA系统的异常表达和包括胃癌在内的多种恶性肿瘤的进展密切相关。 尽管目前关于MIC-1、uPA和uPAR在肿瘤细胞中异常表达所涉及的机制仍然知之甚少。有研究表明,将MIC-1基因转染到人类胃癌SNU-216细胞可刺激uPA的表达、激活uPA系统的活性并增强体外胃癌细胞的侵袭能力。因此,很可能MIC-1可以按照白分泌/旁分泌方式来维持刺激uPA系统对胃癌细胞侵袭表型。 食管鳞状细胞癌是最常见的严重危害人类健康的恶性肿瘤之一,随着人们生活水平的日益提高及社会经济的逐步发展,其发病率呈逐年递增的趋势,且其发病年龄也渐趋于年轻化。据统计,每年死于该病的患者约20万左右,严重影响患者的身心健康,同时也给家庭和社会造成了相当大的危害。食管鳞状细胞癌的发生、发展同其它常见的恶性肿瘤一样,是多个因素、多个阶段、多种因子共同参与的结果,其中癌基因的激活与抑癌基因的失活是其重要的特征之一。由于MIC-1及uPA参与调节细胞的增殖或/和生长,有可能参与了食管鳞状细胞癌的发病过程,研究MIC-1及uPA和食管鳞状细胞癌的关系对深入了解该病的发病机制具有十分重要的意义。 虽然MIC-1及uPA多种生物学特性已被广泛研究,但其蛋白质的主要功能仍然不明确。目前有关MIC-1及uPA在食管鳞状细胞癌中表达情况的研究甚少,国内目前尚未见报道,MIC-1及uPA与食管鳞状细胞癌的关系亦不十分明确。本研究联合应用免疫组化SP法和RT-PCR方法检测食管鳞状细胞癌组织中MIC-1和uPA的表达情况,并对它们与肿瘤的组织学分级、TNM分期、淋巴结转移等临床病理因素之间的关系进行了深入分析,探讨它们在食管鳞状细胞癌发病中的可能作用机制,以期为食管鳞状细胞癌的诊断、治疗、临床监测、疗效判断及预后评估等提供新的理论依据。 方法 1.应用免疫组化SP法对45例食管鳞状细胞癌组织、22例癌旁不典型增生组织及45例正常食管黏膜组织中MIC-1的蛋白表达情况进行检测分析。 2.应用免疫组化SP法对45例食管鳞状细胞癌组织、22例癌旁不典型增生组织及45例正常食管黏膜组织中uPA的蛋白表达情况进行检测分析。 3.应用RT-PCR方法对45例食管鳞状细胞癌组织、22例癌旁不典型增生组织及45例正常食管黏膜组织中MIC-1 mRNA表达情况进行检测分析。 4.应用RT-PCR方法对45例食管鳞状细胞癌组织、22例癌旁不典型增生组织及45例正常食管黏膜组织中uPA mRNA表达情况进行检测分析。 统计学处理 所有数据均经SPSS13.0软件进行统计分析。计数资料计算阳性率,计量资料用采用X±s表示;阳性率之间的比较采用χ2检验(chi-square);两组均数的比较用t检验(t-test);两组以上均数的比较用方差分析(ANVOA)。显著性水准α=0.05。 结果 1.在正常食管粘膜组织、癌旁不典型增生组织组织和食管鳞状细胞癌组织中,MIC-1及uPA蛋白阳性表达率均依次升高,三者组间比较差异有统计学意义(P0.05) 2. MIC-1及uPA蛋白阳性表达均与食管鳞状细胞癌患者组织学分级、浸润深度、TNM分期及有无淋巴结转移密切相关,组间比较差异有统计学意义(P0.05)。 3.在正常食管粘膜组织、癌旁不典型增生组织组织和食管鳞状细胞癌组织中,MIC-1及uPA mRNA相对含量均依次升高,三者组间比较差异有统计学意义(P0.05) 4. MIC-1及uPA mRNA相对含量与食管鳞状细胞癌患者组织学分级、浸润深度、TNM分期及有无淋巴结转移密切相关,组间比较差异有统计学意义(P0.05)。 5. MIC-1及uPA蛋白表达呈正相关关系(P0.05)。 结论 1. MIC-1及uPA在食管鳞状细胞癌异常高表达,MIC-1及uPA可能参与了食管鳞状细胞癌的浸润、转移过程。 2. MIC-1及uPA的表达呈正相关关系,提示二者在食管鳞状细胞癌发展过程中可能起协同作用。 3. MIC-1及uPA的mRNA表达和蛋白表达均具有一致性。但二者的mRNA表达率低于蛋白表达率,提示二者基因的蛋白表达可能存在蛋白表达水平的调控或二者蛋白的稳定性增高。


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