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《郑州大学》 2011年
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替米沙坦对异丙肾上腺素所致大鼠心肌肥厚中P38激酶及GATA4作用机制影响

张雅娟  
【摘要】:背景与目的 高血压导致的心肌肥厚是引起心力衰竭的最常见病因之一,长期的血压增高,可导致以心肌肥厚为主要特征的心脏病变。心肌肥厚是心脏对长期负荷过重及神经内分泌系统过度激活的一种慢性代偿反应,是高血压、冠心病(心肌梗死)、心脏瓣膜病、先天性心脏病等多种心血管疾病共同基础病理改变。高血压导致心肌肥厚是心力衰竭发展过程中重要环节,其发生机制为:肥厚因素刺激→细胞信号转导→基因转录激活→心肌肥厚→心力衰竭,故阻断心肌肥厚信号转导通路可降低心力衰竭发生率,从而减少猝死危险性和死亡率。因此,研究心肌肥厚信号转导通路具有一定的临床意义。 近年研究表明,作为引起心肌肥厚的有丝分裂元激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号转导通路与高血压所致心肌肥厚关系密切已得到证实,MAPK有可能成为治疗高血压心肌肥厚新靶点。 GATA基因家族是因其共同具有锌指结构的DNA结合区域,且能识别"GATA"DNA序列而命名。GATA-4,5,6与心脏发育密切相关,在心肌生长和分化、肥厚中过程中为特异性基因的直接调控者,其中GATA4在心肌肥厚中的作用最为重要。近几年来,大量研究证明GATA4的转录激活对于抑制心肌肥厚发生、发展有着重要意义。 P38MAPK是细胞信号转导的交汇点。大量研究显示:P38MAPK信号转导通路不仅参与了动脉粥样硬化、心肌缺血等病理过程,且在促进心肌肥厚机制细胞转导通路中通过多种途径实现,对GATA4基因调控为重要途径。故研究P38MAPK与GATA4活性变化及两者关系有重要意义。 本研究拟通过皮下注射异丙肾上腺素的方法制作大鼠心肌肥厚模型,观察大鼠心肌肥厚中P38丝裂原活化蛋白激酶与GATA4活性变化及相互关系,探索在心肌肥厚传导通路中P38MAPK及GATA4的作用及发生机制,并探讨替米沙坦逆转心肌肥厚存在可能机制,为临床用药提供理论依据。 方法 健康成年雌性SD大鼠45只,随机数字表法分为3组(每组15只):对照组、模型组、药物干预组。①对照组:大鼠皮下注射生理盐水+生理盐水灌胃;(2)模型组:大鼠皮下注射异丙肾上腺素(ISO):3mg/kg/d+生理盐水灌胃;③药物干预组:大鼠皮下注射异丙肾上腺素(ISO)3mg/kg/d+替米沙坦(8mg/kg/d)灌胃连续喂养10天。10天后应用多通道生物信号分析系统测定大鼠血流动力学参数,计算大鼠心脏质量指数,取心肌行HE染色,观察左心室心肌形态,免疫组化方法观察GATA4及P38MAPK表达,用逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测P38MAPK及GATA4的mRNA含量。 结果 1.血流动力学变化 ①左室收缩压(LVSP):连续皮下注射10天异丙肾上腺素(ISO)后模型组大鼠LVSP明显高于对照组(147.67±13.56mmHg vs 124.07±9.70mmHg,P0.05),药物干预组大鼠LVSP介于对照组及模型组之间,三者之间有统计学意义(140.50±9.14mmHg vs124.07±9.70mmHg;140.50±9.14mmHg vs 147.67±13.56mmHg;P0.05);②左室舒张末压(LVEDP):连续皮下注射10天异丙肾上腺素(ISO)后模型组大鼠LVEDP明显高于对照组(11.13±2.45mmHg vs 5.86±1.23mmHg;P0.05),药物干预组大鼠LVSP介于对照组及模型组之间,三者之间有统计学意义(9.43±1.83mmHg vs 5.86±1.23mmHg;9.43±1.83mmHg vs 11.13±2.45mmHg;P0.05)。 2.左心室重量指数 模型组皮下注射10天的异丙肾上腺素(ISO)大鼠,左心室重量指数明显高于对照组(2.64±0.11mg/g vs 2.23±0.08mg/g;P0.05);药物干预组与ISO大鼠LVMI比较显著较低,但仍高于对照组,三组之间差异有的统计学意义(2.34±0.06mg/g vs 2.64±0.11mg/g;2.34±0.06mg/g vs 2.23±0.08mg/g;P0.05)。 3.HE染色 对照组大鼠心肌结构清晰,排列整齐,未见形态异常;模型组可见心肌细胞明显肥大,心肌细胞排列比较紊乱,肌丝纹理明显增粗,明显可见心肌间质的纤维化;药物干预组心肌损害程度轻于模型组,但仍可见细胞形态的异常。 4.逆转录聚合酶链反应(RT-PCR) 模型组ISO大鼠左室心肌组织P38MAKP mRNA相对含量明显高于对照组,药物组介于模型组与对照组之间,各组间有统计学意义(1.18±0.13 vs 0.32±0.02 vs 0.51±0.07,P0.05);GATA4 mRNA相对含量数据中,模型组含量低于对照组,药物干预组介于模型组和对照组之间,各组有统计学意义(0.19±0.02vs 0.85±0.09 vs 0.62±0.06;P0.05)。 5.免疫组化方法 模型组ISO大鼠左心室肌P38MAKP平均积分光密度值明显高于对照组,药物组于模型组与对照组之间,各组间有统计学差异(686.11±435.5 vs218.03±101.85 vs VS 319.25±130.04;P0.05):GATA4平均积分光密度值中,模型组含量低于对照组,药物干预组居于模型组和对照组之间,各组统计学有差异(0.052±0.013 vs VS 0.138±0.035 vs 0.083±0.024;P0.05). 结论 1.皮下注射异丙肾上腺素10天后可成功建立大鼠心肌肥厚模型 2.P38MAPK.GATA4参与异丙肾上腺致大鼠心肌肥厚过程。P38MAPK表达上调促进心肌肥厚发生,而GATA4蛋白含量下降对心肌肥厚起负调控作用,提示P38MAPK通过调控GATA4蛋白含量促进心肌肥厚。 3.替米沙坦干预后大鼠P38MAPK含量低于模型组,而GATA4含量高于模型组,提示替米沙坦可能通过P38MAPK/GATA4途径抑制心肌肥厚。
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R965

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