收藏本站
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

2-甲氧基雌二醇磷脂复合物研究

曹玉合  
【摘要】:2-甲氧基雌二醇(2-methoxyestradiol,简称2-ME)是20世纪70年代,在研究雌二醇体内代谢过程时,尿液中发现的主要雌激素的天然代谢产物,已研究证实,该化合物对细胞增殖和血管新生具有潜在抑制作用,且具有高效低毒、不良反应少、不易产生交叉耐药性等优点,目前国外正处于Ⅱ期临床研究阶段。2-ME作为一种浓度时间依赖性的新型广谱抗肿瘤药,但由于它难溶于水,口服血药浓度和剂量之间缺乏相关性,肝首过效应强,代谢速率快,导致体内生物半衰期短和口服生物利用度低,而且常规给药剂型很难满足其浓度时间依赖性药理学特征。因此,如何提高2-ME的口服吸收效率,提高生物利用度,以维持其有效的血药浓度是临床应用的关键。本研究是欲以2-ME为主药,大豆卵磷脂为载体,利用二者相互作用形成磷脂复合物,希望该磷脂复合物能够解决2-ME生物药剂学方面存在的不足,以达到临床口服给药目的。 本研究首先建立了高效液相色谱测定2-ME磷脂复合物中2-ME含量的分析方法,选用Akasil C18色谱柱,甲醇:水(70:30)为流动相,流速为1ml/min,柱温为30℃,紫外检测波长为288nm。该方法的线性回归方程A=0.2876C+0.1537(R2=0.9999),日内和日间精密度分别为1.35%和2.02%,平均回收率达到0.88%,符合样品分析要求。2-ME溶解度测定结果显示:2-ME难溶于水(约0.225±0.016μg·ml-1),略溶于二氯甲烷和乙醚,易溶于四氢呋喃和甲醇等有机溶剂,表观油水分配系数:log P=3.61。 其次采用溶剂挥发法制备了2-ME磷脂复合物,以2-ME与大豆卵磷脂的复合率为评价指标,综合考察了处方因素(反应溶剂、反应药物浓度、药物与磷脂投料比)及工艺因素(反应温度、反应时间)对复合率的影响,最终确定了最优处方及工艺为:以四氢呋喃为反应溶剂,2-ME质量浓度为5mg·ml-1,2-ME与磷脂投料摩尔比为1:1.2,反应温度40℃,反应时间3h,制得复合率可达92.4%的淡黄色黏性固体物。 再次对2-ME磷脂复合物进行表征,SEM和XRD法分析结果显示2-ME晶体特征消失,磷脂复合物表现出无定型态;DSC法测定显示复合物中2-ME熔点峰消失;UV法测定显示复合物中2-ME的发色基团未发生改变;IR和1H-NMR表征结果显示2-ME磷脂复合物是磷脂分子的极性端与2-ME分子之间发生相互作用的结果。复合物水中溶解度(0.477±0.021μg·ml-1)和表观油水分配系数(log P4.02)分别提高了2.12倍和1.11倍。桨法考察了复合物体外溶出度,结果显示2-ME磷脂复合物累积溶出度高于其物理混合物,2-ME原料药溶出最慢。初步稳定性试验考察结果显示2-ME磷脂复合物在高温、光照和湿度条件下稳定性会降低,应当贮藏在低温干燥避光处。 此外,以MCF-7细胞株为研究对象,SRB法评价了2-ME磷脂复合物的体外细胞生长抑制作用,结果显示2-ME磷脂复合物对MCF-7细胞的增殖抑制作用呈时间浓度依赖性。2-ME磷脂复合物在48h和72h的IC50值分别为3.26μmol·l-1和0.98μmol·l-1,而2-ME原料药的为5.28μmol·l-1和2.72μmol·l-1。 最后以大鼠为给药模型,建立了荧光高效液相色谱测定复合物生物样品中2-ME浓度的分析方法。大鼠灌胃给药,体内药代动力学测定结果显示:2-ME磷脂复合物的AUC、Tmax、Cmax和t1/2β分别为(37.367±4.212) μg·ml-1·min、(8.865±0.187)min、(0.535±0.077)μg·ml-1、(121.912±10.812)min,相对应的2-ME原料药AUC、Tmax、Cmax和t1/2β依次为(25.099±3.004) μg·ml-1·min、(8.872±0.886) min、(0.405±0.031)μg·ml-1、(73.693±4.579)min,2-ME磷脂复合物的口服生物利用度约是2-ME的1.49倍,生物半衰期延长近50min,说明将2-ME制成磷脂复合物可提高其口服吸收效率。


知网文化
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 凌沛学,汤漩,王凤山,祝美华,张天民;药物与磷脂复合物研究近况[J];中国药学杂志;2005年06期
2 何丹;杨林;滕永真;孙全;张景勍;;利福平磷脂复合物的含量测定及光谱学分析[J];光谱实验室;2013年03期
3 雷时成;胡冰;孙怡;张鑫;曾晓雄;;表没食子儿茶素没食子酸酯磷脂复合物的制备及其理化性质[J];食品科学;2013年13期
4 顾艳丽;王东凯;;红景天提取物磷脂复合物的制备[J];中国中药杂志;2008年14期
5 廉洁;王伯初;;药物磷脂复合物工艺评价标准及应用研究进展[J];生物技术通讯;2006年05期
6 贾东升;赵江丽;施峰;贾晓斌;;淫羊藿苷元磷脂复合物的制备及其固体分散体研究[J];中草药;2010年09期
7 张晓云;赵鹏;乔华;倪京满;史彦斌;;双氢青蒿素磷脂复合物的研究[J];中国现代应用药学;2013年06期
8 唐传球;章平平;王继勇;;槲皮素-卵磷脂复合物的制备及溶解性能研究[J];云南中医中药杂志;2007年01期
9 唐传球;章平平;王继勇;;槲皮素-卵磷脂复合物的制备工艺及光谱分析[J];云南中医中药杂志;2007年04期
10 崔妍;张文静;张文丽;刘建平;;人参皂苷Rb_1磷脂复合物的制备及其理化性质研究[J];药学与临床研究;2012年06期
11 陶云海;刘俊华;杨祥良;;豆腐果苷磷脂复合物的制备及理化性质研究[J];中国药学杂志;2006年22期
12 刘玉强;陈大为;才谦;;红花黄素磷脂复合物渗透泵胶囊的制备[J];中成药;2009年01期
13 陈新梅;吴晓坤;孔得刚;陈松;;人参皂苷磷脂复合物的制备与质量评价初步研究[J];齐鲁药事;2011年09期
14 张红芹;郝海军;樊敏伟;唐英;张艳红;;磷脂复合物在经皮及黏膜给药系统中的应用[J];中成药;2014年01期
15 陈志鹏;孙俊;刘丹;肖衍宇;蔡宝昌;;银杏叶提取物多元磷脂复合物的制备[J];中国中药杂志;2010年16期
16 郑琴;岳鹏飞;王木生;王芳;杨明;;栀子苷磷脂复合物的制备及表征[J];中国医药工业杂志;2011年03期
17 许建文,张光军,陈正跃;水飞蓟宾-卵磷脂复合物制备工艺比较[J];中国生化药物杂志;2002年05期
18 杜文彬;程红丰;李威;;银杏磷脂复合物的制备工艺优化[J];时珍国医国药;2007年11期
19 陈小云;张振海;刘丹;郁丹红;孙娥;贾晓斌;;丹酚酸组分磷脂复合物制备研究[J];中国中药杂志;2014年02期
20 刘安昌;赵丽霞;翟光喜;娄红祥;;姜黄素磷脂复合物的制备及其形成机制研究[J];中国中药杂志;2008年17期
中国重要会议论文全文数据库 前7条
1 黄思玲;凌沛学;;透明质酸磷脂复合物的应用[A];中国药学会全国骨科药物与临床应用学术研讨会论文集[C];2006年
2 黄思玲;凌沛学;;透明质酸磷脂复合物的应用[A];山东省药学会2006年生化与生物技术药物学术研讨会论文集[C];2006年
3 张治云;凌沛学;王凤山;张天民;;低分子肝素磷脂复合物的口服吸收研究[A];2007年全国生化与生物技术药物学术年会论文集[C];2007年
4 凌沛学;汤漩;王凤山;祝美华;张天民;;药物与磷脂形成的复合物研究近况[A];2004年全国生物技术学术研讨会论文集[C];2004年
5 蔡晓青;栾玉霞;;石杉碱甲-磷脂复合物温敏凝胶的研究[A];第十一届全国青年药学工作者最新科研成果交流会论文集[C];2012年
6 许润春;林彦君;吴品江;杨明;;黄芩苷磷脂复合物制备工艺的研究[A];中华中医药学会第九届制剂学术研讨会论文汇编[C];2008年
7 高东雁;方晓玲;王建新;韩丽妹;;丹参酚酸磷脂复合物及其自乳化给药系统研究[A];现代化中药制剂发展与中药药理学研究交流会论文集[C];2009年
中国博士学位论文全文数据库 前4条
1 朱骤海;厚朴酚磷脂复合物的制备、理化性质与生物利用度研究[D];西北大学;2013年
2 许润春;黄芩苷磷脂复合物经鼻给药脑内递药特性的研究[D];成都中医药大学;2009年
3 石凯;基于磷脂复合物的胰岛素口服给药系统的设计与评价[D];沈阳药科大学;2006年
4 齐策;具有抗氧化活性的磷脂运载体制备、鉴定和功能研究[D];江南大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 赖乐;银杏酮酯磷脂复合物的制备及体外初步评价[D];南方医科大学;2011年
2 曹玉合;2-甲氧基雌二醇磷脂复合物研究[D];郑州大学;2014年
3 柳珊;吴茱萸碱磷脂复合物的研究[D];重庆医科大学;2011年
4 韩玉梅;苦参素磷脂复合物的药效、药动学研究[D];成都中医药大学;2006年
5 王超;银杏叶磷脂复合物缓释片的药学研究[D];安徽医科大学;2010年
6 谢欢;熊去氧胆酸磷脂复合物的制备和体内外特性研究[D];成都中医药大学;2007年
7 陈世彬;黄芩提取物磷脂复合物的制备及初步药效学研究[D];成都中医药大学;2012年
8 张倩;抗肝炎苦参素磷脂复合物胶囊的药学研究[D];成都中医药大学;2006年
9 王淼;苦参碱磷脂复合物眼用原位凝胶给药系统的研究[D];成都中医药大学;2012年
10 孙俊;银杏叶提取物多元磷脂复合物的制备及大鼠体内药动学研究[D];南京中医药大学;2010年
中国知网广告投放
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978