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丁苯酞对急性缺血性脑卒中HGF表达、认知功能及脑灌注的影响

张平  
【摘要】:背景缺血性脑卒中作为临床常见的急重症,不仅导致肢体残疾,还会造成认知功能障碍,严重影响生活质量,近年更是出现明显年轻化趋势,因此缺血性脑卒中一直备受学界关注。目前,缺血性脑血管病的防治研究亦成为全世界医学界的一个热门课题,其中脑动脉狭窄闭塞作为缺血性脑卒中极其关键的一个基础病变,就我国当前国情看,近1/3缺血性脑卒中患者伴有不同程度颅内动脉狭窄。对脑缺血的治疗核心在于对神经元损伤的保护以及血管再通,但是由于受时间窗所限,溶栓再通治疗不能得以广泛及时应用,只有不足5%的患者在超早期接受溶栓治疗,又顾虑到溶栓治疗存在的诸多禁忌症,和溶栓治疗过程中有可能发生的脑缺血再灌注损伤,因此在脑梗塞后进行神经保护的重要性就被提上日程。但是当前对脑梗塞的外源性神经保护剂的临床治疗几乎无效或疗效欠佳,因此许多学者的研究重心逐步转移到如何有效地寻找到内源性神经保护措施。能否在急性缺血性脑卒中事件发生后,努力使缺血性脑卒中患者的病理生理过程最大程度上得到逆转,延缓细胞凋亡速度,破坏组织坏死的进程,从而使神经元的损伤减到最小,使堵塞的血管得以再次疏通,或构造新的有效代偿循环,这也是考察药物对脑缺血保护作用的关键。肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor,HGF)是一种肝细胞特有的血小板衍生物,具备较强的促有丝分裂的功能,能够诱导成纤维细胞和上皮细胞产生细胞离散和运动。HGF是一种具有多种功能活性的细胞因子,能刺激血管内皮细胞生长,诱导血管生成,已有临床研究表明HGF作为缺血性脑卒中生物学标记物,在脑卒中急性期和慢性康复阶段发挥着不同的作用。丁苯酞在缺血性脑卒中治疗领域里拥有多个作用靶点,故包含多个方面的作用机制。而在缺血性脑卒中患者血管网络的形成过程中,HGF信号转导通路及其下游基因产物有着不可替代的神经保护作用,丁苯酞与HGF在缺血性脑卒中的相互关系目前尚无研究。丁苯酞是否通过影响HGF表达发挥脑保护作用,改善卒中后神经功能缺损症状和认知功能,这可能作为缺血性脑血管病分子水平上的新的治疗靶点,但目前研究报道尚少。基于此,本研究采用线栓法建立大鼠大脑中动脉闭塞(Middle Cerebral Artery Occlusion,MCAO)的局部脑缺血模型,观察丁苯酞对局灶性脑缺血损伤后HGF蛋白表达的影响。在临床试验研究中,通过测定缺血性脑卒中患者血清HGF含量的动态变化及应用丁苯酞后对其表达的影响,初步探讨丁苯酞是否通过影响HGF表达来促进血管网络形成从而发挥脑保护作用机制。目的1.观察丁苯酞对脑缺血后大鼠脑组织中HGF表达的影响;2.观察丁苯酞对首发急性缺血性脑卒中患者认知功能和血清HGF的影响;3.观察丁苯酞对首发大脑中动脉狭窄或闭塞的急性缺血性脑卒中患者脑血流灌注及血清HGF的影响。方法1.动物实验中,SD大鼠随机分为假手术组、模型组、尼莫地平组及丁苯酞组,每组12只。线栓法制作大脑中动脉脑缺血再灌注模型,尼莫地平组及丁苯酞组分别应用尼莫地平4 mg/kg/day、丁苯酞注射液4.5 mg/kg/day;假手术组及模型组应用同等剂量生理盐水,各组动物按1次/天,连续14天进行腹腔注射给药。在制模14天后,进行神经功能评分,梗死体积测定,HE染色,免疫组织化学法观察大脑皮层及海马神经元细胞中HGF的表达,Western blot和q PCR法检测脑组织中HGF蛋白及基因的表达量。2.临床试验中,连续纳入首次发病的急性缺血性脑卒中患者104例,所选患者均为新乡医学院第一附属医院神经内科2013年10月至2014年6月连续住院。随机分为对照组54例和治疗组50例,登记基线资料,均予以常规治疗,治疗组在此基础上加服丁苯酞软胶囊。认知功能评定采用北京版蒙特利尔认知评估(Mo CA)量表和简明智力状态检查(MMSE)量表,血清HGF测定,分别在治疗前及治疗后1个月进行。治疗1月后,将104例研究对象看作一个整体,根据量表评定结果分为认知正常组(CN)和认知功能损害(VCI)组,因变量为1个月VCI发生率,自变量为基线资料,Logistic回归分析急性缺血性脑卒中后1个月VCI发生的危险因素。3.临床试验中,连续纳入首次发病大脑中动脉狭窄或闭塞的急性缺血性脑卒中患者45例,所选患者均为新乡医学院第一附属医院神经内科2014年6月至2014年12月连续住院。随机分为对照组24例和治疗组21例,登记基线资料,均予以常规治疗,治疗组在此基础上加用丁苯酞注射液。全部患者给予NIHSS评分、MMSE评分,检测血清HGF水平变化,以及行脑CT灌注检查,分别在治疗前及治疗后1个月进行。分析、比较两组治疗前后NIHSS评分、MMSE评分、血清HGF及脑CT灌注各参数的变化,并分析一个月后HGF浓度与NIHSS、MMSE的相关性。结果1.动物实验中:1)丁苯酞治疗组大鼠脑缺血后的神经功能评分显著高于模型组及尼莫地平组,脑梗死体积明显缩小,该差异具有统计学意义(P0.05)。2)免疫组织化学染色的检验方法检测对比后发现:HGF在正常组脑组织中即有表达;模型组较假手术组大鼠大脑皮层脑缺血边缘区域及患侧海马阳性细胞数和光密度值(IOD)明显下降;尼莫地平组及丁苯酞组HGF阳性细胞的表达率均较模型组显著上升;丁苯酞组较尼莫地平组明显升高,差异均有统计学意义(P0.05),并与Western blot和q RCP检测结果一致。2.临床试验中:1)对照组与治疗组急性缺血性脑卒中患者的VCI在治疗前及治疗后1个月分别高达(88%、87%)、卒中后1个月治疗组较对照组明显下降,但依然保持较高比例(70.4%、64%),差异有统计学意义(χ2=18.532,P=0.043)。治疗后1个月,治疗组总体认知功能显著改善,其中命名、记忆力、注意力和语言能力等认知领域改善显著(z值分别为-2.75、-3.09、-2.63、-2.82,P均0.05)。2)两组患者治疗后血清HGF浓度较入院前均出现不同程度升高趋势,且治疗组相较对照组升高尤其明显,差异均显现出统计学意义(P0.05)。3)单因素分析显示:高血压、嗜酒、中学及以上、血清HGF浓度、血清Hcy浓度、血清hs-CRP浓度、血清ox-LDL浓度、左侧梗死、梗死体积是VCI的影响因素;多因素Logistic回归分析显示:血清Hcy浓度、血清ox-LDL浓度、高血压是急性缺血性卒中后1个月VCI的独立危险因素;血清HGF浓度、中学及以上文化程度为保护因素。3.临床试验中:1)45例大脑中动脉病变患者治疗后1个月,两组患者治疗后血清HGF浓度较入院前均有升高趋势,且治疗组相较对照组升高尤其明显,统计学差异显著(P0.05);治疗组NIHSS评分、MMSE评分较对照组改善显著(P0.05)。1月后同期血清HGF表达量与同期NIHSS评分呈负性相关,具有中度相关性(R2=0.685,P0.01);1月后血清HGF表达量与同期MMSE评分呈正性相关,但相关性较弱(R2=0.172,P0.01)。2)治疗后1个月,对照组和治疗组脑梗死中心区域脑灌注成像r CBV、r CBF及MTT值均较治疗前明显降低,TTP及Delay值均较治疗前升高,与对照组治疗后比较差异均无统计学意义(P0.05)。3)治疗后1个月,治疗组脑梗死周围低灌注脑区r CBF、r CBV值与治疗前相较差异统计学意义不显著,与对照组治疗后比较明显升高,统计学差异显著(P0.05);治疗组TTP值较治疗前出现明显降低,且在对比了对照组治疗后发现:TPP值明显降低,统计学差异显著(P0.05)。结论1.本实验首次发现丁苯酞可增加脑缺血后大鼠脑组织中HGF表达,并确切改善脑神经功能损伤预后;神经功能的改善可能与HGF表达的增加相关;2.本试验发现丁苯酞可显著改善急性缺血性卒中患者认知功能,其机制可能与升高血清HGF水平有关;3.本试验首次发现丁苯酞可以显著维持脑梗死区周围低灌注脑区血流灌注,其机制可能与丁苯酞介导HGF表达增高相关。


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