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基于TiO_2:Yb,Ho,F的纳米载药体系的构建及应用

罗培  
【摘要】:近年来,近红外光介导的诊疗一体化纳米载药体系已经成为提高诊断和治疗肿瘤的一种重要手段。现存的上转换-二氧化钛纳米复合结构(UCNP-TiO_2)由于能量传递效率低仍然不能达到理想的光动学治疗效果。基于以上,本文构建了近红外光介导的纳米载药体系TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA:以TiO_2:Yb,Ho,F作为核,β-环糊精(β-CD)作为运输药物的中间层,透明质酸(HA)作为外层封堵剂兼靶头,用于化疗-光动力学的协同治疗以及上转换荧光-磁共振的双模式成像。将稀土Yb、Ho和非金属元素F直接掺杂到TiO_2基质中,一方面,TiO_2:Yb,Ho,F可以作为上转换纳米粒子在980 nm的激发下产生荧光用于深部组织成像,另一方面掺杂可以改善TiO_2的吸收,促进TiO_2表面光电子和空穴的分离,从而实现在可见光或者近红外光下的光动力治疗。当纳米体系到达肿瘤后,外层透明质酸壳被透明质酸酶(HAase)降解,装在β-CD中的化疗药DTX被释放出来,从而实现了化疗和光动力学的联合治疗。本研究首先通过溶胶-水热法合成具有高上转换效率的TiO_2:Yb,Ho,F,其次对其进行氨基化修饰以提高其水溶性,然后通过化学键连接上具有疏水腔的β-CD用于装载化疗药多烯紫杉醇,最后通过静电吸附作用包裹上能识别肿瘤且对酶响应的HA壳,即得TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA纳米载药体系。利用X-射线衍射以及X射线光电子能谱分析,表明TiO_2为锐钛矿型,且三种元素(Yb、Ho、F)均掺杂到了晶格中。另外,透射电镜和傅里叶变换红外光谱的结果,证明TiO_2:Yb,Ho,F表面连接上了中间层β-CD以及透明质酸壳。测定的上转换光谱和活性氧结果表明:掺杂Yb、Ho、F后,TiO_2:Yb,Ho,F的上转换发光得到了明显提高,并且在808 nm激发下产生了活性氧(ROS)。体外释药结果表明,TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA纳米制剂在肿瘤弱酸环境下具有较高的的酶响应释药性。体外抗肿瘤研究:本部分以乳腺癌细胞(MCF-7)为模型,考察了以下四方面内容:纳米制剂TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA对MCF-7细胞的毒性、MCF-7细胞对纳米制剂的摄取状况、在近红外光下产生活性氧的情况、是否影响细胞周期和引起细胞凋亡。体外细胞毒性实验和活性氧实验结果表明:TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA纳米制剂在近红外激光下能够产生活性氧,具有明显的光毒性,可联合化疗药DTX协同抑制MCF-7细胞的增殖。细胞摄取实验结果表明:TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA纳米制剂有良好的主动靶向性。细胞周期与凋亡实验表明:纳米制剂TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA能够影响细胞周期,通过光动力和化疗双重效应促进细胞凋亡。体内抗肿瘤研究:本部分以S180荷瘤小鼠为动物肿瘤模型,考察了TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA纳米制剂对肿瘤的抑制率、体内药动学实验以及体内成像实验。小鼠肿瘤体积和体重变化以及相关组织切片HE染色结果表明:TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA能够通过主动靶向作用有选择性地将DTX运输到肿瘤部位,在近红外激光808 nm作用下实现光动和化疗协同治疗,从而高效抑制肿瘤生长。药动学结果表明:TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD/DTX@HA能显著延长化疗药DTX在体内的半衰期。此外,体内上转换荧光成像(UCL)以及磁共振成像(MRI)实验表明:TiO_2:Yb,Ho,F-β-CD@HA在体内具有良好的上转换成像和核磁成像能力,可以用于诊断肿瘤,从而实现对肿瘤的诊疗一体化。


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