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《郑州大学》 2002年
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食管鳞癌端粒酶活性的表达及反义寡核苷酸抑制端粒酶活性并诱导凋亡的研究

张蕾  
【摘要】: 端粒(telomere)是真核细胞染色体末端的特殊保护结构,它能防止染色体DNA的降解、末端融合、非正常重组和染色体丢失,端粒DNA的缩短与细胞的衰老、死亡密切相关。端粒酶(telomerase)是由RNA组分(human telomerase RNA component,hTR)、逆转录催化亚单位(human telomerase reverse transcriptase,hTERT)和端粒酶相关蛋白(telomerase-associated protein 1 /telomerase protein component 1,TP1/TLP1)组成的复合物,是一种能够延长端粒末端的反转录DNA合成酶。研究表明,人类大多数恶性肿瘤中具有端粒酶的高表达,而正常体细胞及良性病变中端粒酶无表达或低表达,且端粒酶活性与hTR和hTERT的表达密切相关。由于端粒酶具有以自身RNA为模板合成端粒DNA并维持端粒长度的功能,因此为肿瘤的靶向治疗提供了一条崭新思路:即通过以端粒酶RNA为靶点的反义寡核苷酸(antisense oligodeoxynucleotide,ASODN)抑制端粒酶活性,诱导肿瘤细胞凋亡,以达到治疗肿瘤的目的。随着对端粒及端粒酶研究的深入,以端粒酶RNA为靶点的ASODN在肿瘤治疗中的作用及其作用机制的研究已成为当今分子肿瘤病理学的研究热点。 郑州大学Zop年博士研究生论文 食冒蹦鼾湍粒酶活仕的表达及反义寡快绑酚屹赋斜磷陌牲并诱导凋亡的研究 食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其发生发展是一个多因素。 多步骤、复杂的渐进过程,而端粒酶的激活和端粒长度的稳定是细胞 永生化和恶性转化的多步骤基因改变中重要的一环。迄今为止,有关 食管鳞癌及不典型增生组织中端粒酶活性的定性和定量检测及其与临 床病理因素关系的研究报道较少:食管鳞癌及不典型增生组织中端粒 酶活性与hTR、hTERT表达的相关报道更为罕见;有关食管鳞癌和不 典型增生组织中端粒长度及其与临床病理因素关系的研究,仅见国外 一篇报道,且仅检测了食管癌组织的端粒长度,未对食管不典型增生 组织进行检测:至于应用*S**N体内外抑制食管癌端粒酶活性、诱 导凋亡及其作用机制的研究,国内外均未见报道。为了探讨食管鳞癌 及不典型增生组织中端粒酶活性、hTR和 hTERT的表达及其相关关 系;端粒长度及其与端粒酶的关系;以及阳离子脂质体介导的ASODN 的体内外治疗的效果及作用机制,本文采用聚合酶链反应-酶联免疫吸 附测定法门RAPELISA)定量及聚合酶链反应-银染法定性技术、原位 杂交技术、免疫组化技术、Southern印迹杂交技术、化学发光检测技 术及阳离子脂质体介导的ASODN体内外治疗等技术,对食管鳞癌。 不典型增生组织及正常食管粘膜的端粒酶活性、hTR及hTERT表达。 端粒长度进行了检测和分析;评价了封闭端粒酶RNA不同基因位点 的ASODN,在体内外对食管癌细胞生长及端粒酶活性的抑制作用; 在封闭端粒酶KNA功能区的反义寡核昔酸(ASODN叶3)连续7d体内外 治疗食管癌的基础上,观察了ASODN-t3对细胞生长和端粒酶活性的 抑制以及诱导肿瘤细胞凋亡的作用。为探讨端粒酶在食管癌发生发展 中的意义以及ASODN抑制端粒酶活性在食管癌靶向治疗中的作用提 供理论依据。本实验分为以下三部分。 郑州大学2*2年博士研究生论文 食管鳞癌 性的表达及反义寡核昔酸抑$惴湘酶活仕并诱导凋亡 院 第一部分 食管鳞癌及不典型增生组织中端粒酶活性、端粒长度 及其相关研究 方法 l.应用T叫P上LISA定量、TW一染法定性法对38例食管鳞 癌组织、15例不典型增生组织及12例正常食管粘膜组织标本进行了 端粒酶阳性表达率及端粒酶活性A值的检测。 2.应用原位杂交及免疫组化技术对上述标本进行 hTR mRNA和 hTERT蛋白表达的检测。 3.应用Southern印迹杂交和化学发光检测技术对上述标本进行 端粒长度检测。 4.统计学处理:应用SPSS统计软件包,采用x‘检验、Fisher 精确概率法、t检验、方差分析和直线回归分析,对所有资料进行统计 学分析。检验标准以Pwto刀5为差异有显著性,P<0刀1为差异有高度 显著性。 结果 l.食管鳞癌端粒酶阳性表达率为84.ZIo(3门8),不典型增主为 60.00o(门),正常食管粘膜为8.33OO门2卜食管鳞癌及不典型增生 组织与正常食管粘膜比较具有显著性差异(P<0刀5),食管鳞癌端粒酶阳 性表达率高于不典型增生组织,但无显著性差异(P>0刀5卜端粒酶活性 的A值分别为食管鳞癌1.440L0.857、食管不典型增生0.486t0.302和 正常食管粘膜0刀75L0刀49,三组间两两比较,端粒酶活性的A值均存 在显著性差异(P<0刀5卜 2.端粒酶活性的A值与食管鳞癌的组织学分级、淋巴结转移有关 peo刀5,P1刀1),而与患者年龄/性别、肿瘤大小、大体类型、浸润 深度等无关(P>0“)。 3.食管鳞癌hTR的InRNA表达率为71.05oC7G8),不典型增生 3 郑付1大学2*2年博士研究生论文 食管勘癌 旺的表达及反义嘉蹈招湖沛筛歧耕铂网舌性并诱导凋亡的研究 为33.33o广八5卜正常食管粘膜为0.00o(八2卜三组间两两比较均具
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R735.1

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