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《郑州大学》 2004年
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炎症性肠病发病机制和治疗方面某些进展

崔静  
【摘要】:炎症性肠病的发病在我国呈逐年上升趋势。然而目前其病因、发病机制仍不明确,多年来治疗方法无明显进展,疗效尚不满意。但随着对细胞因子、黏附因子的研究,尤其近年对核因子κB(NF-κB)及Toll样受体的研究,正逐步揭示IBD的发病机制并已为或将为开发新的治疗途径提供理论依据。 IBD有着复杂的慢性炎症过程,近来研究表明其可能是肠道细菌的代谢产物作用于基因易感性宿主使之产生了免疫应答,三者在炎症的起始和持续发展中起重要的协同作用。环境因素中研究最多的是肠道感染。众所周知,该病不是单纯的细菌或是病毒感染引起,对于副结核分枝杆菌研究方兴未艾,肠腔内环境改变,特别是菌群改变可能通过抗原刺激、肠上皮细胞代谢、肠壁通透性及对粘膜免疫系统的影响对肠道炎症产生重要作用。在遗传病因学研究中,人们确定了多个连锁基因,其中16q12的IBD1位点存在的NOD2基因与CD易感性明显相关。NOD2突变引起免疫激活与调控机制异常,导致细胞和组织发生损伤,通过遗传病因学调查证实这一突变可能是近30%CD发生的重要病因,并为这一亚群CD的特征遗传学改变。这一重大发现具有划时代的意义,使疾病的遗传病因学得到充分肯定,也将遗传学改变与感染因子和免疫反应异常结合起来,可以较全面的解释CD这一亚群的发病。 正常肠上皮细胞层与杯状细胞分泌的三叶性肽和粘多糖蛋白将大量的肠腔抗原与固有膜层的免疫细胞分隔开。但肠粘膜屏障的完整性可能由于关键基因分子决定簇 郑州大学2004级临床医学硕士专业学位班 炎症性肠病发病机制和治疗方面某些进展 突变而减弱,肠腔内菌群的代谢产物穿透肠粘膜屏障引发固有膜免疫细胞的免疫反 应。抗原递呈细胞摄取肠腔抗原进行加工,并将一小段抗原片段连接到细胞表面的糖 蛋白,而后再与T细胞受体相互作用,促使不同的CD礴+T细胞产生细胞因子,T细胞 激活后与巨噬细胞形成一个自身正反馈循环,使巨噬细胞除了生产IL一12,工L一18外, 还产生一系列细胞子TNF、工L一1、工L一6。 NF一KB是在进化学上高度保守的一种转录因子,广泛存在于各种组织中,能与 许多细胞基因的启动子和增强子中的KB转录序列位发生特异性结合,参与众多免疫 炎症反应有关的转录调控以及细胞调亡、肿瘤细胞的粘附和转移等多种生理病理过程 的基因调控。在工BD,NF一KB被诱导剂激活,调节炎症递质的产量,进而导致IBD炎 症粘膜的损伤。因此,NF一KB在工BD的病理生理过程中可能起到枢纽作用。NF一KB 的激活受其胞浆中抑制蛋白IKB的调控,NF一KB在静息细胞胞质中与工KB结合成无活 性三聚体。上游刺激因子如工NF一Q、工L一lp、氧化剂、脂多糖(LPS)等与相应受体 结合再与受体相关因子形成复合物,该复合物将NF一KB诱导激酶(NIK)激活,激活 的N工K将IKB激酶(工KK)磷酸化而激活,活化的工KK再使工KB磷酸化进而被泛素, 蛋白酶降解,从而释放并活化NF一KB。了解这一过程得知,抑制NF一KB活化可成为 治疗IBD的新靶位。已有一些抑制NF一KB活化的制剂可供研究参考,如抗氧化剂在 体内、体外均可抑制NF一KB活化,姜黄素(C盯cumin)通过抑制上游信号引发的IKK 的活化;蛋白酶小体抑制剂能抑制NF一KB活性和在培养细胞中的核移位。工L一1受体 相关激酶一2反义寡核营酸(工RAK一20DN)预处理可明显减弱IL一1诱导的NF一KB活化, 但对TNF诱导的NF一KB活化无影响。 Toll受体(T。11一1 ike rec印tor TLR)是先天免疫膜式识别的主要受体,现已 克隆出人TLR家族成员共10个。通过病原识别模式分子 (pathogen一assoeiation一moleeular一pattems PAMpS)激活先天免疫系统,抵御病原体 伤害,并向抗原呈递细胞发出信号,启动后天免疫。近年来对TLR4信号传导通路即 TLR/NF一KB通路已有所了解,在IBD的结肠及回肠末端TLR4过量表达导致NF一KB 激活,从而产生持续扩大的炎症反应。近年来已进行抑制此通路的有关药物的研究, 如三种抗LBP抗体以阻断LPS一LBP一CD14的结合,TLR4一MDZ抑制剂TuniCavnyein能阻 郑州大学2004级临床医学硕士专业学位班 炎症性肠病发病机制和治疗方面某些进展 止MDZN端糖基化,明显下降NF一KB活性。MDZ是TCR4介导NF一KB激活必需的膜表 面分子,其糖基化是关键步骤;TLR4中和性抗体能识别TCR4一MDZ复合体,阻断NF一KB 激活及TNF一Q的产生;TLR4单克隆抗体也已研制成功等。 细胞粘附分子是一大类糖蛋白的粘附分子,在炎症反应,机体免疫以及肿瘤转移 等过程中发挥重要作用。但用细胞粘附分子单抗于人体的多中心临床试验不尽人意。 最近有关于Q4一整合素单抗(nafal 1 zumab)应用于临床的报道,对CD患者降低炎症 活动显著优于安慰组,用于维持治疗亦有一定疗效。 肿瘤坏死因子(TNF一Q)在多种细胞因子免疫网络中居重要地位。它可诱导主要 组织兼容性复合抗原11在结肠上皮的的表达,促进胃肠细胞组织损害,协同干扰素 (工FN一Y)改变肠上皮细胞的形态结构和屏障特性,结合P75式P55受体,以促进肠 上皮细胞的分泌和工L一8基因的表达,国外己应用抗TNF一Q单克隆抗体治疗工BD,其 中对Infl iximab研究较多,在一些临床研究中表明,对活动性克罗恩
【学位授予单位】:郑州大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R574

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