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《河南科技大学》 2012年
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HDACs抑制剂逆转高血压心肌肥厚的作用及机制研究

曹珊珊  
【摘要】:目的:检测不同周龄肾性高血压大鼠左心室中组蛋白去乙酰化酶2(Histone deacetybase2,HDAC2)和组蛋白去乙酰化酶8(Histone deacetybase8,HDAC8)的差异表达情况,观察其与心肌肥厚程度的相关性;研究在肾性高血压大鼠左心室肥厚模型中HDACs抑制剂丙戊酸钠(valproic acid sodium, VPA)对心肌肥厚的影响。方法:采用两肾两夹法(two-kidney two-clip,2K2C)建立肾血管性高血压大鼠模型,术后4周筛选出符合要求的高血压大鼠进行实验。实验分两部分,第一部分差异表达实验,共分6组:假手术4周组(Sham4w)、模型4周组(2K2C4w)、假手术8周组(Sham8w)、模型8周组(2K2C8w)、假手术12周组(Sham12w)、模型12周组(2K2C12w),每组8只,观察术后不同时期大鼠心肌肥厚的程度、心功能及心肌组织中HDAC2和HDAC8的差异表达情况;第二部分药物干预实验,共分5组,每组10只大鼠:(1)对照组(Sham):假手术大鼠,腹腔注射等量生理盐水;(2)模型组(2K2C):2K2C手术的高血压大鼠,腹腔注射等量生理盐水;(3)丙戊酸钠高剂量组(VpaH):2K2C术后腹腔注射丙戊酸钠,400mg·kg~(-1)·d~(-1)VPA;(4)丙戊酸钠低剂量组(VpaL):2K2C术后腹腔注射丙戊酸钠,200mg·kg~(-1)·d~(-1)VPA;(5)坎地沙坦组(Can):2K2C手术的高血压大鼠,坎地沙坦10mg·kg~(-1)·d~(-1)灌胃,作为阳性药物对照组;每日给药1次,连续给药4周。手术前、给药前后用尾动脉测压法测量血压。实验结束时,行颈动脉插管,检测左心室血流动力学参数,左心室称重,计算左心室/体重比值(Left ventricular weight/body weight,LVW/BW)。取部分左心室10%中性甲醛固定,24h后石蜡包埋,切片,HE染色。其余部分放入冻存管中液氮保存过夜后,置于-80℃冰箱保存,用于后续实验。应用RT-PCR和Western Blot方法检测左室心肌组织中肥大因子心房利钠因子(atrial natriuretic factor, ANF)、脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)、β-肌球蛋白重链(β-myosin heavy chain, β-MHC)以及HDAC2和HDAC8的mRNA转录和蛋白表达变化。结果:第一部分差异表达实验:(1)与假手术组大鼠比较,模型组大鼠术后4周、8周、12周,血压均160mmHg,并随时间延长持续升高,呈时间依赖性。与周龄匹配的假手术组相比,术后4周、8周及12周的模型组大鼠AoSP、 AoDP、LVESP以及LVEDP明显升高,+dp/dtmax和-dp/dtmax明显减少,左室重量指数(LVW/BW)明显增高,左心室胚型基因ANF、BNP和β-MHC mRNA的表达上调,术后8周和12周升高更明显。(2)同时,术后4周、8周及12周2K2C大鼠左心室中HDAC2和HDAC8mRNA和蛋白表达水平上调,具有时间依赖性。第二部分药物干预实验:(3)与假手术组相比,2K2C大鼠术后8周,AoSP、AoDP、LVESP以及LVEDP明显升高;+dp/dtmax和-dp/dtmax明显减少,大鼠出现了心脏收缩、舒张功能的障碍,在体心功能明显下降。经VPA治疗后,+dp/dtmax和-dp/dtmax上升;AoSP、AoDP、LVESP、LVEDP下降,在一定程度上改善了2K2C大鼠的心功能,纠正血流动力学紊乱,其中,丙戊酸钠高剂量组的作用优于低剂量组,但低于坎地沙坦组。(4)2K2C大鼠左心室HDAC2和HDAC8的mRNA和蛋白表达水平明显上调;VPA能够剂量依赖性地降低HDAC2和HDAC8的表达,同时VPA治疗组与坎地沙坦组大鼠的左心室肥厚得到一定逆转,表现为心室体重比降低,肥大心肌形态明显改善且胚型基因ANF、BNP和β-MHC的表达下调。结论:(1)2K2C肾性高血压大鼠随着周龄的增加出现了明显的心肌肥厚和心脏收缩、舒张功能障碍;HDAC2和HDAC8可能参与了肾性高血压大鼠心肌肥厚的发病过程。(2) HDACs抑制剂VPA可能通过下调HDAC2和HDAC8的表达,浓度依赖性的抑制心肌肥厚的发展;血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂坎地沙坦也可以下调HDAC2和HDAC8的表达。
【学位授予单位】:河南科技大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R541.3

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