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《河南大学》 2016年
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含儿茶酚基团聚合物胶束对硼替佐米的控制释放研究

杨柳  
【摘要】:近年来,癌症的发病率逐渐升高,成为威胁人类健康的疾病之一。而聚合物胶束除了可以增加药物溶解度之外,还可以提高药物稳定性、降低毒性、延缓释放、提高疗效和靶向性,成为抗肿瘤药物载体的研究热点。而多功能聚合物胶束体系由于其能更好的控制药物的释放,因此备受关注。儿茶酚类物质具有很好的生物相容性和降解性,可以通过邻苯二酚基团共价连接抗肿瘤药物硼替佐米。本文就是利用儿茶酚类衍生物多巴胺先合成一种功能性单体多巴胺丙烯酰胺(DMA),进而利用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合法成功合成了三种具有不同功能性的聚合物胶束体系,提高了药物的负载率和稳定性,硼酸酯键还具有pH控制药物释放的特点。主要结论如下:1、P(DMA-co-IBA)聚合物胶束的制备及载药研究本章通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合法合成了一种无规共聚物P(DMA-co-IBA),用红外光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对其结构与形成进行表征。共聚物在水溶液中可自组装形成以聚丙烯酸异丁酯(PIBA)为内核、聚多巴胺丙烯酰胺(PDMA)为外壳的胶束体系,临界胶束浓度约为2.51 mg/L。用扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征可知聚合物胶束成球形,粒径约100 nm,且粒径分布均一,PDI为0.034。通过共价连接和物理包覆抗肿瘤药物硼替佐米(BTZ),使其具有更大的载药量,减少了突释现象的发生。研究载药胶束在体外的控释行为及细胞抗肿瘤活性。结果表明:两亲性聚合物P(DMA-co-PIBA)具有良好的细胞相容性,材料本身没有细胞毒性,载药胶束能有效的杀死肿瘤细胞,并且成明显的pH依赖性。2、P(DMA-co-IBA)-b-PAA聚合物胶束的制备及载药研究通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合法,以多巴胺丙烯酰胺(DMA)和丙烯酸异丁酯(IBA)合成无规共聚物与丙烯酸(AA)反应,成功制备出具有pH敏感性的两亲性嵌段共聚物(P(DMA-co-IBA)-b-PAA)。用红外光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对其结构与形成进行表征。由扫描电镜(SEM)、动态光散射(DLS)表征可观察到呈球形的聚合物胶束,聚合物临界胶束浓度约为3.98mg/L。以硼替佐米为模型药物,研究载药胶束在体外的控释行为。结果表明:P(DMA-co-IBA)-b-PAA嵌段共聚物比无规共聚物体系具有更大的载药量,载药后体外释药实验明显呈pH依赖性,有望成为理想的药物载体。3、P(DMA-co-NIPAM)-b-(VK-co-IBA)聚合物胶束的制备及载药研究本章采用RAFT聚合的方法合成了一种含儿茶酚基团的新型荧光嵌段聚合物P(DMA-co-NIPAM)-b-(VK-co-IBA)。用红外光谱(FT-IR)、核磁共振氢谱(1HNMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对其结构与形成进行表征。聚合物在水溶液中能自组装形成乙烯基咔唑(VK)和丙烯酸异丁酯(IBA)在内部,多巴胺丙烯酰胺(DMA)和N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)在外部的核壳结构的胶束,临界胶束浓度约为0.39 mg/L。由扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)表征可观察到明显球形结构的聚合物胶束,且粒径比较均一,约为100 nm。以抗癌药物硼替佐米作为模型药物,研究载药胶束在体外的控释行为及细胞抗肿瘤活性。结果表明:P(DMA-co-NIPAM)-b-(VK-co-IBA)载药胶束具有良好的抗肿瘤效果,可作为一个潜在的荧光材料用于生物领域的荧光标记和成像。
【关键词】:儿茶酚基团 两亲性聚合物 控制释放 硼替佐米
【学位授予单位】:河南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R943
【目录】:
  • 摘要4-6
  • ABSTRACT6-12
  • 第一章 引言12-34
  • 1.1 聚合物胶束的简介12-17
  • 1.1.1 聚合物胶束的合成方法13-14
  • 1.1.2 聚合物胶束的自组装与形貌14-15
  • 1.1.3 聚合物胶束药物的包载方式15-17
  • 1.2 功能性聚合物胶束的研究进展17-22
  • 1.2.1 pH敏感性18-19
  • 1.2.2 温度敏感性19
  • 1.2.3 荧光性19-20
  • 1.2.4 氧化还原性20-21
  • 1.2.5 缺氧敏感性21-22
  • 1.2.6 ATP敏感性22
  • 1.3 儿茶酚及其衍生物22-25
  • 1.3.1 儿茶酚及其衍生物22-23
  • 1.3.2 儿茶酚及其衍生物在聚合物胶束中的应用23-25
  • 1.4 论文研究意义及主要内容25-28
  • 参考文献28-34
  • 第二章 含儿茶酚基团的无规共聚物胶束的制备及载药研究34-50
  • 2.1 引言34-35
  • 2.2 实验部分35-39
  • 2.2.1 试剂和仪器35
  • 2.2.2 链转移剂BTBA的制备35-36
  • 2.2.3 单体DMA的制备36-37
  • 2.2.4 两亲性共聚物P(DMA-co-IBA)的合成37
  • 2.2.5 聚合物的表征37
  • 2.2.6 聚合物胶束的制备及表征37-38
  • 2.2.7 聚合物临界胶束浓度的测定38
  • 2.2.8 药物的负载与体外释放38-39
  • 2.2.9 聚合物胶束细胞毒性测定39
  • 2.3 结果与讨论39-47
  • 2.3.1 聚合物的相关表征39-41
  • 2.3.2 聚合物胶束CMC的测定结果41-42
  • 2.3.3 聚合物胶束的形貌表征42-43
  • 2.3.4 聚合物胶束水合粒径和Zeta电位的测定43-44
  • 2.3.5 硼替佐米的负载与体外释放研究44-46
  • 2.3.6 细胞毒性研究46-47
  • 2.4 本章小结47-48
  • 参考文献48-50
  • 第三章 含儿茶酚基团的PH敏感性嵌段共聚物胶束的制备及载药研究50-62
  • 3.1 引言50
  • 3.2 实验部分50-54
  • 3.2.1 试剂和仪器50-51
  • 3.2.2 两亲性嵌段共聚物P(DMA-co-IBA)-b-PAA的制备51-52
  • 3.2.3 聚合物P(DMA-co-IBA)-b-PAA的表征52
  • 3.2.4 聚合物胶束的制备及形貌表征52-53
  • 3.2.5 聚合物临界胶束浓度的测定53
  • 3.2.6 硼替佐米的负载与体外释放53-54
  • 3.3 实验结果与讨论54-59
  • 3.3.1 聚合物的相关表征54-56
  • 3.3.2 聚合物胶束的形成56-57
  • 3.3.3 聚合物胶束的形貌表征57
  • 3.3.4 聚合物胶束的水合粒径和Zeta电位57-58
  • 3.3.5 聚合物胶束载药量的测定58
  • 3.3.6 聚合物胶束体外模拟释药研究58-59
  • 3.4 本章小结59-60
  • 参考文献60-62
  • 第四章 含儿茶酚基团的荧光嵌段共聚物胶束的制备及载药研究62-78
  • 4.1 引言62-63
  • 4.2 实验部分63-67
  • 4.2.1 试剂和仪器63
  • 4.2.2 两亲性嵌段共聚物P(DMA-co-NIPAM)-b-P(VK-co-IBA)的合成63-64
  • 4.2.3 聚合物的表征64
  • 4.2.4 聚合物胶束的制备及形貌表征64-65
  • 4.2.5 聚合物临界胶束浓度的测定65
  • 4.2.6 药物的负载与体外释放65-66
  • 4.2.7 聚合物胶束细胞毒性测定66-67
  • 4.3 结果与讨论67-75
  • 4.3.1 聚合物的相关表征67-69
  • 4.3.2 聚合物临界胶束浓度的测定结果69-70
  • 4.3.3 聚合物胶束的紫外吸收光谱70
  • 4.3.4 聚合物胶束的形貌表征70-71
  • 4.3.5 聚合物胶束的水合粒径和Zeta电位71-72
  • 4.3.6 聚合物胶束载药前后的荧光光谱图72
  • 4.3.7 聚合物胶束对药物的负载及体外模拟释药研究72-73
  • 4.3.8 聚合物胶束细胞毒性评价73-75
  • 4.4 本章小结75-76
  • 参考文献76-78
  • 结论78-80
  • 致谢80-82
  • 攻读学位期间发表的学术论文82-83

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