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《河南大学》 2016年
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甲氧苄啶固体分散体及其片剂制备与性质研究

赵玲  
【摘要】:甲氧苄啶(TMP)作为磺胺增效剂,具有广谱、高效、低毒等优点,抗菌谱与磺胺类药物相近,常与多种抗生素形成复方制剂,单独用于治疗细菌引起的单纯性尿路感染等。TMP溶解度低、溶出差,影响药物吸收和疗效。为此,本文采用固体分散技术提高TMP在水中的溶出,进一步制备成片剂,以达到速释、高效、提高生物利用度、降低生产成本的目的。本文分别建立了TMP的体内外含量测定方法。TMP的体外含量测定采用UV法,并绘制了TMP在不同介质中的标准曲线,结果显示该方法线性、精密度、准确度、溶液稳定性均良好;体内含量测定采用HPLC法,以苯胺为内标物,结果发现血浆中的内源性生物活性物质对TMP含量测定无干扰,其理论塔板数为12660(按甲氧苄啶峰),分离度为25.32,平均校正因子为0.8256。结果显示,这两种测定方法均符合方法学要求。同时确定了TMP的溶出方法,并考察了TMP的溶解度、油水分配系数、熔点、及热稳定性。以TMP 45min在水中的累积溶出率为指标,结合单因素考察结果,对主药与载体比例、各区段温度、以及转速进行L9(33)正交试验,优化具体的制备工艺。为了进一步提高TMP溶出和稳定性,采用二元载体制备固体分散体(SD)。实验结果表明:对不同载体采用三种方法制备TMP-SD,均能增加TMP在水中的溶出度。其中,采用热熔挤出法制备的TMP-PEG6000-SD溶出最好;正交试验优化的工艺条件为TMP:PEG6000=1:5,各区段温度为22-40-65-65-65-65-65-50℃,转速为48r?min-1;与一元载体制备的TMP-SD相比,二元载体制备TMP-SD的溶出均较快,确定最终处方为TMP:PEG6000:SY-6=1:2:3。对最优处方制备的TMP-SD(1:2:3)进行DSC、IR、SME、溶出等物相鉴别。结果显示TMP的特征峰消失,其IR图谱与物理混合物相同,SEM图中TMP晶型消失,表明制备的TMP-SD属于固体溶液,药物以分子形式高度分散在载体中。溶出度实验表明,TMP-SD在2min时溶出高达73%,而原料药TMP 60min仅溶出35%,大大提高原料药的溶出度与溶出速率。采用湿法制粒压片法制备TMP-SD-tablets,并以片剂外观、颗粒的休止角、崩解时限、45min累积溶出率为指标进行处方优化。结果显示,以80%乙醇为润湿剂、0.5%硬脂酸镁为润滑剂、6%PVPP为崩解剂、预胶化淀粉作填充剂制备的TMP-SD-tablets溶出最快。其累积溶出63.2%仅需要13.72min,相对于TMP市售片Td=37.53min溶出速度大大增加。对溶出规律的研究发现,TMP-SD-tablets的溶出符合Weibull分布,溶出机制属于Ficks扩散。对TMP原料药、TMP-SD及TMP-SD-tablets进行稳定性研究。结果表明,高温条件下,三者的含量、溶出等基本无变化;强光条件下,TMP、TMP-SD及TMP-SD-tablets的含量均有所降低;高湿条件下,TMP-SD和TMP-SD-tablets吸湿现象严重。因此,在实际操作和工业生产过程中,应注意环境中的湿度。研究了TMP-SD-tablets在家犬体内的药代动力学。采用DAS 2.0药代动力学软件对数据进行分析,计算药动学参数。实验结果显示:TMP-SD-tablets和TMP市售片均表现为二室模型;以TMP市售片为参比制剂,TMP-SD-tablets相对生物利用度为116.70%;与TMP市售片相比,TMP-SD-tablets t1/2β缩短13h,Tmax缩短了2h、Cmax提高了7.83mg?L-1、AUC0→t提高202.528mg?h/L,达到了速释的目的。
【关键词】:甲氧苄啶 固体分散体 溶出度 热熔挤出技术 TMP固体分散体片
【学位授予单位】:河南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R943
【目录】:
  • 摘要4-6
  • ABSTRACT6-14
  • 前言14-24
  • 1 研究背景14
  • 2 立题依据、目的和意义14
  • 3 实验内容14-15
  • 4 文献综述15-22
  • 4.1 甲氧苄啶(TMP)的研究概况15-16
  • 4.2 固体分散体的研究现状16-20
  • 4.3 热熔挤出技术简介20-22
  • 5 本课题的立题考虑22-24
  • 第一章 TMP分析方法建立和理化性质考察24-42
  • 1 实验材料24
  • 1.1 实验仪器24
  • 1.2 实验药品24
  • 2 紫外分析方法的建立24-32
  • 2.1 检测波长选择24-26
  • 2.2 TMP在不同溶出介质中标准曲线的建立26-27
  • 2.3 精密度实验27-28
  • 2.4 回收率实验28-29
  • 2.5 溶液稳定性测定29-30
  • 2.6 含量测定方法30
  • 2.7 溶出度测定30-32
  • 3 TMP的理化性质32-38
  • 3.1 TMP平衡溶解度的测定32-33
  • 3.2 TMP在正辛醇/水中的表观分配系数P33-35
  • 3.3 TMP熔点考察35
  • 3.4 TMP的热稳定性考察35-36
  • 3.5 TMP溶解度参数的计算及其载体的筛选36-38
  • 4 TMP影响因素试验38-39
  • 4.1 高温实验38
  • 4.2 高湿实验38-39
  • 4.3 强光实验39
  • 讨论与小结39-42
  • 第二章 TMP-SD的制备研究42-56
  • 1 实验器材42
  • 1.1 实验仪器42
  • 1.2 实验药品42
  • 2 实验指标42-43
  • 3 固体分散体的制备43
  • 3.1 熔融法43
  • 3.2 溶剂法43
  • 3.3 热熔挤出法43
  • 4 制备方法和载体考察43-48
  • 4.1 不同载体制备TMP-SD的溶出结果43-45
  • 4.2 不同制备方法制备TMP-SD的溶出结果45-48
  • 5 热熔挤出法制备TMP-PEG6000-SD的制备工艺筛选48-52
  • 5.1 单因素考察48-49
  • 5.2 正交试验49-51
  • 5.3 验证实验51-52
  • 6 制备二元载体固体分散体的初步考察52-53
  • 讨论与小结53-56
  • 第三章 TMP-SD的物相鉴别及其性质考察56-66
  • 1 实验材料56
  • 1.1 实验仪器56
  • 1.2 实验药品56
  • 2 物相鉴别56-60
  • 2.1 紫外光谱法56-57
  • 2.2 溶出度法57
  • 2.3 DSC法57-58
  • 2.4 扫描电子显微镜(SEM)法58-59
  • 2.5 傅里叶变换红外光谱法59-60
  • 3 SD的性质60-64
  • 3.1 外观60-61
  • 3.2 固体分散体中TMP溶解度测定61
  • 3.3 溶出度测定61-62
  • 3.4 TMP-SD中主药含量测定62-63
  • 3.5 稳定性考察63-64
  • 讨论与小结64-66
  • 第四章 TMP-SD-tablets的制备及其质量评价66-78
  • 1 仪器与材料66
  • 1.1 实验仪器66
  • 1.2 药品与试剂66
  • 2 湿法制粒压片法66-67
  • 3 休止角的测定67
  • 4 崩解时限的测定67
  • 5 溶出度的测定67
  • 6 处方单因素考察67-73
  • 6.1 粘合剂的影响67-68
  • 6.2 崩解剂的影响68-69
  • 6.3 填充剂的影响69-70
  • 6.4 润滑剂用量的影响70-71
  • 6.5 PVPP的用量影响71-73
  • 7 片剂质量考察73-76
  • 7.1 最终处方73
  • 7.2 含量测定73
  • 7.3 工艺重现性73-74
  • 7.4 溶出度考察74
  • 7.5 溶出规律研究74-75
  • 7.6 稳定性初步考察75-76
  • 讨论与小结76-78
  • 第五章 TMP-SD-tablets初步的体内药动学研究78-88
  • 1 实验材料78
  • 1.1 实验仪器78
  • 1.2 实验药品78
  • 1.3 实验动物78
  • 2 方法及结果78-84
  • 2.1 色谱条件78-79
  • 2.2 检测波长选择79-80
  • 2.3 内标物选择80
  • 2.4 溶液的制备80
  • 2.5 萃取回收率实验80-81
  • 2.6 系统适应性试验81-83
  • 2.7 专属性考察83-84
  • 3 单剂量给药实验设计84-86
  • 3.1 动物数及分组84
  • 3.2 药物84
  • 3.3 研究过程84
  • 3.4 血样处理84-86
  • 4 单剂量给药实验结果数据处理86-87
  • 4.1 数据处理依据86
  • 4.2 药动学参数结果与分析86-87
  • 讨论与小结87-88
  • 全文总结88-90
  • 参考文献90-96
  • 致谢96-97

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