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《河南大学》 2016年
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甲氧苄啶固体分散体及其片剂制备与性质研究

赵玲  
【摘要】:甲氧苄啶(TMP)作为磺胺增效剂,具有广谱、高效、低毒等优点,抗菌谱与磺胺类药物相近,常与多种抗生素形成复方制剂,单独用于治疗细菌引起的单纯性尿路感染等。TMP溶解度低、溶出差,影响药物吸收和疗效。为此,本文采用固体分散技术提高TMP在水中的溶出,进一步制备成片剂,以达到速释、高效、提高生物利用度、降低生产成本的目的。本文分别建立了TMP的体内外含量测定方法。TMP的体外含量测定采用UV法,并绘制了TMP在不同介质中的标准曲线,结果显示该方法线性、精密度、准确度、溶液稳定性均良好;体内含量测定采用HPLC法,以苯胺为内标物,结果发现血浆中的内源性生物活性物质对TMP含量测定无干扰,其理论塔板数为12660(按甲氧苄啶峰),分离度为25.32,平均校正因子为0.8256。结果显示,这两种测定方法均符合方法学要求。同时确定了TMP的溶出方法,并考察了TMP的溶解度、油水分配系数、熔点、及热稳定性。以TMP 45min在水中的累积溶出率为指标,结合单因素考察结果,对主药与载体比例、各区段温度、以及转速进行L9(33)正交试验,优化具体的制备工艺。为了进一步提高TMP溶出和稳定性,采用二元载体制备固体分散体(SD)。实验结果表明:对不同载体采用三种方法制备TMP-SD,均能增加TMP在水中的溶出度。其中,采用热熔挤出法制备的TMP-PEG6000-SD溶出最好;正交试验优化的工艺条件为TMP:PEG6000=1:5,各区段温度为22-40-65-65-65-65-65-50℃,转速为48r?min-1;与一元载体制备的TMP-SD相比,二元载体制备TMP-SD的溶出均较快,确定最终处方为TMP:PEG6000:SY-6=1:2:3。对最优处方制备的TMP-SD(1:2:3)进行DSC、IR、SME、溶出等物相鉴别。结果显示TMP的特征峰消失,其IR图谱与物理混合物相同,SEM图中TMP晶型消失,表明制备的TMP-SD属于固体溶液,药物以分子形式高度分散在载体中。溶出度实验表明,TMP-SD在2min时溶出高达73%,而原料药TMP 60min仅溶出35%,大大提高原料药的溶出度与溶出速率。采用湿法制粒压片法制备TMP-SD-tablets,并以片剂外观、颗粒的休止角、崩解时限、45min累积溶出率为指标进行处方优化。结果显示,以80%乙醇为润湿剂、0.5%硬脂酸镁为润滑剂、6%PVPP为崩解剂、预胶化淀粉作填充剂制备的TMP-SD-tablets溶出最快。其累积溶出63.2%仅需要13.72min,相对于TMP市售片Td=37.53min溶出速度大大增加。对溶出规律的研究发现,TMP-SD-tablets的溶出符合Weibull分布,溶出机制属于Ficks扩散。对TMP原料药、TMP-SD及TMP-SD-tablets进行稳定性研究。结果表明,高温条件下,三者的含量、溶出等基本无变化;强光条件下,TMP、TMP-SD及TMP-SD-tablets的含量均有所降低;高湿条件下,TMP-SD和TMP-SD-tablets吸湿现象严重。因此,在实际操作和工业生产过程中,应注意环境中的湿度。研究了TMP-SD-tablets在家犬体内的药代动力学。采用DAS 2.0药代动力学软件对数据进行分析,计算药动学参数。实验结果显示:TMP-SD-tablets和TMP市售片均表现为二室模型;以TMP市售片为参比制剂,TMP-SD-tablets相对生物利用度为116.70%;与TMP市售片相比,TMP-SD-tablets t1/2β缩短13h,Tmax缩短了2h、Cmax提高了7.83mg?L-1、AUC0→t提高202.528mg?h/L,达到了速释的目的。
【学位授予单位】:河南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R943

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