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《河南大学》 2017年
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PINK1基因R492X突变型PD患者皮肤组织中BAG5蛋白低表达及其反馈调控作用

刘懿  
【摘要】:背景帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种神经退行性疾病,常见于中老年人,近年来有中青年起病的趋势,约15%PD患者有家族史,其典型症状主要表现为静止性震颤、肌强直、运动僵硬迟缓及姿势平衡障碍。迄今多种遗传性PD的相关基因位点已被发现,其中PINK1(PTEN-induced putative kinase 1)基因R492X突变已被证实与常染色体隐性遗传早发性帕金森综合征(autosomal recessive early-onset parkinsonism,AREP)发病相关。BAG(BCL2-associated athanogene,BAG)蛋白家族可以与抗凋亡蛋白Bcl-2相互作用,BAG5蛋白唯一包含多个BAG结构域,有研究发现其在动物的大脑皮质、海马、黑质中均有表达。PINK1蛋白的降解主要通过泛素蛋白酶体通路(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)来完成。PINK1基因的突变可能导致泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)功能障碍,诱导PD的发生。既往有关PD的实验多以细胞模型、动物模型为主要的研究对象,而关于早发型PD患者在体组织中与PD发病相关的突变型蛋白异常调控的研究报道甚少。目的运用皮肤活检术对PINK1~(R492X)PD患者进行皮肤取材,分别检测BAG5蛋白以及泛素相关标记物Ub在PINK1~(R492X)PD患者皮肤中表达的变化,并在此基础上从真核细胞水平初步探讨BAG5蛋白在早发型帕金森病发病机制及神经病理学中的可能作用。方法1.收集PINK1~(R492X)PD家系患者的临床资料,采用HoehnYahr分级量表对PINK1~(R492X)PD患者的症状进行评分。收集6例PINK1~(R492X)PD患者及6例健康对照组的皮肤,运用皮肤活检术采集皮肤标本。分别采用免疫荧光法、免疫组化法和western-blot技术分别检测皮肤组织中BAG5及Ub的表达水平。2.将EGFP-BAG5和HA-PINK1~(R492X)共同转染HEK-293细胞,采用免疫荧光共定位检测PINK1~(R492X)蛋白和BAG5蛋白的亚细胞共定位;采用脂质体过表达、RNA干扰及追踪实验技术检测BAG5蛋白对PINK1~(R492X)蛋白降解的影响。3.统计分析:数据采用SPSS17.0软件进行分析,结果以均值±标准差(x±s)表示。P0.05被认为有显著差异,具有统计学意义。结果1.与健康对照组相比,PINK1~(R492X)PD组皮肤组织中BAG5及Ub的表达水平均明显下调(P0.05)。2.PINK1~(R492X)和BAG5在细胞质中存在亚细胞共定位。3.过表达BAG5蛋白使PINK1~(R492X)的表达水平下调(P0.05),干扰BAG5蛋白使PINK1~(R492X)的表达水平上调(P0.01)。4.BAG5蛋白促进PINK1~(R492X)蛋白的降解。结论1.PINK1~(R492X)PD患者皮肤组织中BAG5及泛素的表达明显下调,BAG5可能通过泛素蛋白酶体系统调控PINK1~(R492X),参与早发型PD的发病机制。2.BAG5的表达水平改变可能作为早发型PD的早期诊断指标之一。
【学位授予单位】:河南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R742.5

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