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《河南大学》 2019年
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运动联合高温对FNDC5基因敲除IR大鼠糖脂代谢的干预效果及机制研究

邱玲玲  
【摘要】:肥胖和久坐少动的生活方式引起的胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病发生发展的基础,此外,还是冠心病、血栓等代谢疾病的独立危险因素。运动作为一种经济有效且无毒副作用的“绿色”非药物干预方法已经在防控IR相关代谢疾病中得到广泛应用,但其具体生物分子机制尚未完全阐明。以往研究表明,Irisin在IR等代谢疾病的发生发展中发挥着重要作用,其对糖脂代谢的调控体现在:一方面,Irisin的增加可上调PRDM16的表达,其与PGC-1α相互作用,从而刺激UCP1表达,改善脂代谢;另一方面,Irisin可激活Akt蛋白活性,促进其磷酸化,从而增加GLUT4向细胞膜的易位,增加葡萄糖摄取,改善糖代谢。前期研究发现,单独运动、单独高温和运动联合高温干预对IR大鼠的积极效益依赖于Irisin代谢通路的激活,且运动联合高温较单独运动或单独高温对IR大鼠糖脂代谢效果最好。然而,Irisin是否是运动或高温对IR的影响中的关键激素值得进一步研究。目的:为了验证Irisin是否是运动或高温对IR的影响中的关键激素,更为了进一步解释运动联合高温对防治IR的分子机制,采用FNDC5基因敲除大鼠(运动通过上调PGC-1α从而诱导骨骼肌FNDC5蛋白的表达,其在蛋白水解酶水解裂解作用下生成一种小肽——Irisin),通过对其进行8周高脂饲料喂养,从而建立IR模型;选择前期改善IR效果的最佳干预方式(即运动联合高温干预)对建模成功大鼠进行为期7周干预实验,以观察运动联合高温对FNDC5基因敲除IR大鼠糖脂代谢的影响,并通过检测调控糖脂代谢相关蛋白指标探讨其分子机制。方法:将34只8周龄雄性FNDC5基因敲除大鼠随机分为两组,即高脂组(n=26)和普食组(n=8)。高脂组给予高脂饲料喂养,普食组给予常规喂养,通过8周高脂饲料喂养建立IR模型。建模结束后取尾血,测定空腹血糖(FBG)、空腹胰岛素(FINS)、瘦素(LEP)和脂联素(ADP)水平,并根据FBG、FINS水平计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、胰岛素敏感指数(ISI);进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT),计算OGTT血糖曲线下面积(AUC_(BG)),以确定FNDC5基因敲除IR大鼠模型是否建立成功。前期研究发现,运动联合高温干预对IR大鼠的改善效果优于单独运动或单独高温干预,因此,本研究对FNDC5基因敲除IR大鼠进行7周运动联合高温干预,即大鼠在38℃特殊环境实验室进行65%-75%VO_2max的跑台运动,第1次训练时间为1分钟,每天1次,之后每天运动时间递增2分钟,增至每次31分钟后,保持此训练量,周日休息。IFC组常规饲养。干预7周后,腹腔麻醉,腹主动脉取血,测定FBG、FINS、LEP、ADP水平,计算HOMA-IR、ISI和ADP/LEP比值,并测定总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLc)、低密度脂蛋白胆固醇(LDLc)水平。分离肾周脂肪、附睾脂肪和肩胛脂肪,计算肾周脂肪、附睾脂肪和肩胛脂肪指数;分离比目鱼肌、趾长伸肌和棕色脂肪,检测比目鱼肌和趾长伸肌中过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物1-α(PGC-1α)、解偶联蛋白1(UCP1)、PR结构域蛋白16(PRDM16)、蛋白激酶B(Akt)、p-Akt和葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)。结果:1.与Wistar普食组大鼠相比,FNDC5高脂组和Wistar高脂组大鼠体重、FBG和FINS、LEP水平、HOMA-IR、OGTT各时间点血糖水平及AUC_(BG)出现极显著升高(P0.01),ADP水平、ADP/LEP和ISI出现极显著下降(P0.01)。2.FNDC5普食组大鼠随着年龄的增长出现IR的概率增加。3.最终FNDC5基因敲除IR大鼠共21只,建模成功率81%;Wistar IR大鼠23只,建模成功率72%。4.运动联合高温干预前IFC、IFE两组大鼠FBG、FINS、TG、TC、LDLc、和HDLc水平之间无显著性差异(P0.05)。5.与IFC组相比,IFE组大鼠体重显著降低(P0.05),但IFE、IFC两组大鼠肾周脂肪指数、附睾脂肪指数和肩胛脂肪指数无统计学差异(P0.05)。6.IFE组大鼠FBG、FINS、ADP、LEP水平以及HOMA-IR、ISI、ADP/LEP值较IFC组无统计学差异(P0.05);此外,两组大鼠之间TG、TC、LDLc、和HDLc水平也无统计学差异(P0.05)。7.IFE、IFC两组大鼠比目鱼肌和趾长伸肌中PGC-1α、Akt、p-Akt、GLLUT4、UCP1和PRDM16蛋白表达水平无统计学差异(P0.05)。结论:1.运动联合高温干预对FNDC5基因敲除IR大鼠的糖脂代谢无改善作用。2.本研究发现Irisin是介导运动联合高温对IR大鼠改善效应的关键激素。
【学位授予单位】:河南大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:R-332;R587.1

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