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丹参酮ⅡA口服自微乳化释药系统的研究

张丹  
【摘要】: 丹参酮ⅡA(Tanshinone IIA,Tan-IIA)是从唇形科植物丹参的根中提取分离的二萜醌类化合物,为丹参中的脂溶性有效成分,具有多种生物活性,如抗菌,抗氧化,扩张冠状动脉,增加心肌血流量,抗血小板,改善记忆力障碍等。特别在抗肿瘤方面,其作用引起学术界的广泛关注。但由于Tan-IIA在水中的溶解度低、固体给药吸收差,难以制成适宜的剂型,影响了其在临床的应用。本论文设计并制备了丹参酮ⅡA自微乳化释药系统(Tan-IIA SMEDDS),促进了丹参酮ⅡA的溶出,显著提高了其生物利用度。并且通过对其体外释药、在家犬体内药物动力学的研究和考察,获得了一定效果,为此类制剂的研究和开发提供了一定的思路。 本论文采用RP-HPLC法建立了丹参酮ⅡA的测定方法,使之适用于丹参酮ⅡA原料药、丹参酮ⅡA-SMEDDS中的丹参酮ⅡA含量测定。RP-HPLC法测定时,丹参酮ⅡA在0.002~0.048 mg/ml的浓度范围内线性关系良好(r=0.9998)。考察了丹参酮ⅡA在正辛醇-水体系中的油水分配系数,说明丹参酮ⅡA的亲脂性(疏水性)较强,适合制备SMEDDS。DSC分析的结果表明,在250℃以下,丹参酮ⅡA稳定性良好。 在丹参酮ⅡA自微乳化给药系统研究中,我们首先考察了丹参酮ⅡA在各种辅料中的溶解度情况。用伪三元相图法筛选油相、乳化剂、助乳化剂及Km值。以600nm处透光率、自微乳化时间以及稳定程度为指标,选择了MCT为油相,Cremophor RH40为乳化剂,Propylene glycol为辅助乳化剂,Km=4:1。最终确定的处方为:MCT:乳化剂混合物=5:5(w/w)。根据这一处方对制备工艺进行考察,制备了丹参酮ⅡA-SMEDDS。 对丹参酮ⅡA-SMEDDS的外观、显微形态进行了考察,制备的丹参酮ⅡA-SMEDDS为红色透明油状液体,自微乳化得到的微乳在TEM下乳滴呈球形,分布均匀,粒径平均40nm。对丹参酮ⅡA-SMEDDS自微乳化所得的微乳进行稳定性考察,表明微乳在8小时内稳定。 通过直接释药法和总体液平衡反向透析释药法测定了丹参酮ⅡA-SMEDDS的溶出度,结果表明,直接释药法10min时丹参酮ⅡA自微乳化液溶出95%以上,溶出迅速完全。总体液平衡反向透析释药法结果表明,在30min时,约有50%的药物以游离形式释出。 本论文建立了家犬血浆中丹参酮ⅡA HPLC测定的方法,方法能满足家犬体内动力学研究的需要,并对该方法进行了验证。以丹参酮ⅡA混悬液为参比制剂,进行了丹参酮ⅡA-SMEDDS在家犬体内动力学的初步研究。 实验结果表明,将丹参酮ⅡA做成自微乳化释药系统,能有效改善丹参酮ⅡA的稳定性,提高其溶出度,从而提高其生物利用度。自乳化释药系统为解决大量水溶性差的药物的口服吸收提供一个新的途径,尤其对那些在水中不稳定,生物利用度又低的药物意义更大。


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