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《武汉大学》 2010年
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IL-1基因多态性、吸烟、饮酒与非小细胞肺癌发生的相关性研究

吴开松  
【摘要】:背景 原发性支气管肺癌(primary bronchogenic carcinoma),简称肺癌(lung cancer),是我国常见的恶性肿瘤之一,发病率和死亡率均较高,并呈逐年上升趋势。肺癌发生的危险因素包括环境和机体遗传因素,以及二者的交互作用。环境因素中吸烟在肺癌发病中的地位已得到多方面证据的支持。IL-1基因常被作为研究基因与环境相互作用的常见基因。 IL-1基因位于2q13,包括IL-1α、IL-1β和1个特异性受体拮抗因子IL-1ra。IL-1β是机体免疫炎症反应中的关键因子,已被证实是气道的重要炎症介质,广泛参与气道炎症。IL-1β在启动子-31、-511处存在C-T单核昔酸多态性(SNP),多态性导致IL-1局部生成过量和/或IL-1ra生成减少,与胃癌的发生及多种感染性疾病的的发生和严重程度相关。 Zienolddiny S等研究发现IL-1β-31T/T及-511C/C增加挪威人非小细胞肺癌的发病风险。这两个基因的多态性与汉族人非小细胞肺癌发生中是否有某种关联?同时,其效应是否受到环境等因素的影响?本文从分析肺癌的病理与临床入手,探讨IL-1β-31、-511基因多态性和环境暴露因素的交互作用对汉族人非小细胞肺癌发生的影响以及可能的机制。 目的 分析肺癌的病理与临床之间的联系,总结肺癌的临床特点,为肺癌的早期诊断提供可能的依据; 研究位于2号染色体上IL-1β基因多态性与非小细胞肺癌的发病风险的关系;探讨烟、酒与这组非小细胞肺癌易感基因多态性的交互作用及可能的发病机制。 方法 运用SPSS13.0软件对我院2002年1月-2008年12年确诊的329例肺癌患者肺癌的病理类型与年龄、性别、部位及临床表现等的关系进行逐一分析。 采用病例对照的方法研究基因、环境与肺癌发生的关系。采用健康问卷的方式收集肺癌患者和健康对照者烟酒、饮食等基本信息。健康问卷的内容主要有:人口学基本数据、吸烟情况、饮酒习惯、家族史、结核病病史等等;IL-1β-31T/T及-511C/C位点基因多态性的检测,采用多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction—restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)方法。通过基因克隆、载体表达技术研究IL-1β启动子-31C/T多态性对IL-1β表达影响。 统计分析:采用SHEsis软件估计单倍型频率,并分析人群中IL-1β-31T/T及-511C/C基因间是否存在连锁不平衡;应用logistic回归模型分析多因素与非小细胞肺癌发生的关系,估计相对危险度,即优势比(odds ratio, OR)。 结果 入组329例肺癌患者,年龄58.73±9.85岁,男227例,女102例。其中腺癌107例(32.5%))、鳞癌145例(44.1%)、腺鳞癌49例(15.0%)、小细胞癌28例(8.5%)。性别构成比,男性明显高于女性,特别是在鳞癌患者中。各病理类型以中老年为主。鳞癌和小细胞癌以中央型多见,腺癌以周围型为主。临床就诊患者多为Ⅲ期、Ⅳ期肺癌。 在调整了年龄、性别等混杂因素的条件下,logistic回归分析显示研究人群中非小细胞肺癌的传统危险因素仍是吸烟(OR=10.13,95%CI:4.58-22.42)。 IL-1-31基因T/C基因型在人群中常见,T等位基因与非小细胞肺癌的发生密切相关(OR=3.247,95%CI:1.794-5.878)。 IL-1-511基因T/C基因型在人群中常见,本组病例未发现该位点多态性与非小细胞肺癌的发病风险相关。 IL-1-31基因与IL-1-511基因存在连锁不平衡(D=0.827,r2=0.785),IL-1β-31T/-511C单倍体型能显著增加非小细胞肺癌的发病风险(OR=1.531,95%CI:1.163~2.814)。 IL-1基因与吸烟间呈现显著的交互作用,其对发生非小细胞肺癌的危险性在各基因型与吸烟的量有关,其中IL-1β-31 T/T型-重度吸烟(15.246)风险最高。 IL-1基因与饮酒间也呈现显著的交互作用:轻度饮酒未发现增加非小细胞肺癌的发病风险,但重度饮酒能增加IL-1β-31 T/T型(OR=1.913)和IL-1β-511C/C型(OR=5.022)个体的发病风险。 IL-1β启动子-31T等位基因能增加IL-1β的表达。 结论 1.在本研究人群中,吸烟仍是非小细胞肺癌发生的危险因素。 2.位于2号染色体q13-q14的IL-1-31和IL-1-511两基因存在显著的连锁不平衡,IL-1-31T/C多态性与非小细胞肺癌发生密切相关。 3.IL-1-31T/T和IL-1-511C/C基因等位基因携带者吸烟和重度饮酒显著增加非小细胞肺癌发病风险。 4.IL-1β启动子-31T等位基因能增加IL-1β的表达。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R734.2

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