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《武汉大学》 2010年
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哺乳动物生物钟相关基因的发育表达及调控机制的研究

季耀庭  
【摘要】:哺乳动物体内的各种生命活动(如体温、血压和激素分泌量的变化、睡眠与觉醒状态的交替以及行为等)都表现出自主的近日节律现象,这一现象常被成为“生物钟”。在哺乳动物中,位于下丘脑的视交叉上核(SCN)是实现近日生物节律功能的重要核团,它被称为中枢生物钟。SCN调控着多种周边组织(如肝脏和肾脏)的近日节律,视交叉上核如果被破坏将导致生物体生物节律的完全消失。生物钟的运行同时也是生物钟基因功能的体现,目前有许多相关基因被克隆和鉴定,它们组成一个转录-翻译反馈坏,在mRNA和蛋白水平上调控核心生物钟基因的节律性表达,从而将基因的振荡反应到细胞,组织和系统水平上的近日节律。 Prokineticin2 (PK2)作为一个新发现的在下丘脑视交叉上核表达的多肽,能影响生物钟的输出。药理学实验证明对动物的脑内微量注射PK2对其运动活动具有抑制作用。PKR2表达于视交叉上核以及视交叉上核的投射部位上(如室旁核PVH,背中核DMH等)。就近日节律功能而言,PK2可以作用于这些目标上,传递中枢生物钟信息的功能。作为近日节律研究的一个广泛运用的的物种,关于叙利亚仓鼠中的PK2系统的研究的信息是比较缺乏的。我们通过同源克隆得到叙利亚仓鼠的PK2及其受体PKR2的cDNA序列。我们进一步用原位杂交和荧光定量PCR描述了这两个基因在成年叙利亚仓鼠和出生前后幼鼠SCN区域的日常表达量变化。原位杂交结果表明这两个基因都在SCN区域表达,PK2的表达在全黑暗环境中具有很明显的。最近的研究表明日常周期变化的生物钟功能在分子水平上发育阶段期间有着很复杂的变化,分子振荡机制是逐渐成熟的。于是我们研究PK2及其受体PKR2在出生前后叙利亚仓鼠SCN的发育表达,PKR2在我们所检测的所有发育时间都有表达,而PK2的表达在出生前时间点是没有检测到表达,其表达发生在出生后第3天,和随后的出生后第5天和第7天。PK2的发育表达节律可反应核心生物钟分子机制的成熟化进程。 生物钟基因在SCN区域的发育表达有很动态的变化,一些基因在出生后的上调机制伴随着分子钟运行的成熟。现在越来越多的研究表明表观遗传学也调控着近日节律的转录,生物钟基因的转录往往伴随着H3组蛋白的乙酰化和染色体重组,甲基化也可能是其中的调控因素之一。我们对不同发育阶段的SCN区域及其邻近区域和肝脏的mPer1, mPer2和mCry1启动子进行DNA甲基化分析,我们发现mPer1启动子在SCN出生前后有很强烈的去甲基化(mPer2和mCry1中没有发现这种现象),利用在HepG2和NIH3T3细胞系中的荧光报告方法,我们发现mPer1启动子的甲基化对其驱动的基因表达有很强的抑制作用。因此,我们的研究第一次用可能的表观遗传机制来研究生物钟基因的发育,认为表观遗传学机制可能调控mPer1在发育阶段的表达。但是这个机制对生物钟的功能还需要用更成熟的方法进一步的进行评价。
【学位授予单位】:武汉大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:Q75

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