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两亲性己内酯共聚物及其胶束的制备与载药性能的研究

程娟  
【摘要】:由于具有生物可降解性和优良的生物相容性,脂肪族聚酯如聚己内酯(PCL)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)以及它们的共聚物近年来得到了人们的极大关注,在组织工程支架、手术缝合线、骨科固定材料和药物控制释放等生物医用领域得到广泛应用。然而,脂肪族聚酯亲水性差、为半结晶性高分子、难以功能化,其性能受到限制。通过引入功能基团以及改变高分子的链结构可以在一定程度上调节聚酯的亲水性、降解性和机械性能,以满足其在生物医用领域不同的需要。 两亲性的共聚物在水溶液中能自组装形成胶束,疏水性的链段形成内核,亲水性的链段形成外壳。疏水内核能包裹疏水性的药物,亲水外壳能起屏障和保护作用。胶束具有一些独特的性质,例如增加药物在水溶液中的溶解度、延长在血液的循环时间、通过肿瘤的增强渗透滞留效应在病变部位聚集而提高药效减小副作用。因此,聚合物胶束是一类极具发展潜力的药物传递体系。 本论文利用具有功能化侧基的ε-己内酯单体,用无规和嵌段共聚的方式对PCL进行改性,利用其功能性活性基团接枝亲水链段制备两亲性PCL共聚物,进而研究其形成纳米胶束粒子以及作为药物载体的性能。 本论文第一章概述了生物可降解脂肪族聚酯的结构、分类、合成、功能化以及纳米粒子作为药物释放载体的研究情况。 第二章中,我们合成了含有苄基保护羟乙基的4-苄氧乙氧基-ε-己内酯单体(BECL),然后用分子量为5000的聚乙二醇单甲醚(PEG)作为大分子引发剂,引发CL和BECL进行开环聚合,接着通过催化氢解脱去苄基保护基得到含有活性侧基伯羟基的嵌段共聚物PEG-b-P(CL-co-HECL),最后用该共聚物的羟基侧基引发CL聚合,得到两亲性的线型-梳型嵌段共聚物PEG-b-P[CL-co-(HECL-g-PCL)]。用1HNMR和GPC测得的分子量与根据聚合反应原料的投料比预计的结果吻合。通过透析的方法制得的胶束的粒径随着疏水链段的增加先减小后增大。以消炎药物醋酸泼尼松作为为模型药研究了胶束的载药性能。结果表明,胶束对药物的包封率和载药量随着聚合物疏水链段的增加而增加。随着聚合物中疏水链段的增加,药物的释放速率减小。 第三章中,CL与BECL的共聚物P(CL-co-BECL)经钯碳催化氢解脱去苄基保护基合成了含有伯羟基活性侧基的聚酯P(CL-co-HECL),然后用以其引发CL开环聚合,得到梳型聚酯P[CL-co-(HECL-g-PCL)],再以光气为扩链剂,在侧链的端羟基上引入亲水的PEG,得到两亲性的梳型共聚物P[CL-co-(HECL-g-PCL-PEG)]。通过1H-NMR、GPC对聚合物的结构进行了表征。细胞毒性试验表明,合成的两亲性梳型聚合物具有良好的生物相容性。它们在水溶液中可自组装成为球形胶束,胶束的粒径随着聚合物中疏水部分含量的增大而增大,CMC值随着聚合物中疏水部分含量的增大而降低。以抗癌药DOX作为模型药研究了胶束的载药能力及体外释药行为。 第四章合成了一种新型的以带有羟乙氧基侧基的聚酯为亲水链段的两亲性三嵌段聚酯共聚物。首先由己二醇引发CL开环聚合得到两端为羟基的聚酯大分子引发剂,然后在Sn(Oct)2的催化作用下大分子聚酯引发4-苄氧乙氧基-ε-己内酯(BECL)开环聚合得到三嵌段聚酯共聚物PBECL-b-PCL-b-PBECL,经Pd/C氢解脱去苄基保护得到含羟基侧基的两亲性三嵌段聚酯共聚物PHECL-b-PCL-b-PHECL。所得到的共聚物用1H NMR,GPC和水接触角进行了表征结果表明它们的亲水性可以通过改变PCL和PHECL的比例来进行调节。两亲性三嵌段聚酯共聚物能在水溶液中自组装形成胶束,TEM和DLS的结果表明胶束纳米粒子为形状规整的球状,分散均匀。这种两亲性三嵌段聚酯共聚物在药物控制释放系统中具有潜在的应用价值。 第五章以线型聚缩水甘油引发CL聚合得到梳型的侧链末端为伯羟基活性基团的聚酯,再以光气为扩链剂,在其接枝侧链上引入亲水性的单甲氧基聚乙二醇(PEG),得到以PEG修饰的生物可降解梳型聚酯两亲性共聚物。通过1H NMR、GPC对聚合物的结构进行了表征。该聚合物在水溶液中可自组装成为球形胶束,胶束的粒径随着聚合物中疏水部分含量的增大而增大,CMC值随着聚合物中疏水部分含量的增大而减小。胶束对药物的包封率和载药量随着聚合物疏水链段的增加而增加。随着聚合物中疏水链段的增加,药物的释放速率减小。


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